2025年，神经系统疾病的研究将在生物信息学的推动下进入一个全新的阶段。随着大数据、人工智能（AI）和精准医疗的发展，神经科学正在迎来前所未有的突破。从阿尔茨海默病到帕金森病，从脑肿瘤到自闭症谱系障碍，生物信息学将为我们揭示这些复杂疾病的深层次机制，并为个性化治疗提供新的方向。大脑，这个宇宙中最复杂的器官，正等待着我们去揭开它深藏的秘密。最新的研究表明，脑-血管-免疫界面不仅是脑生理和疾病的动态参与者，更是连接神经炎症、神经变性和多基因神经疾病的关键纽带。随着研究的深入，发现脑-血管-免疫界面的破坏是许多神经疾病的共同病理特征，如阿尔茨海默病、帕金森、中风等。这些研究不仅增进了我们对疾病机制的理解，更为治疗提供了新的思路。脑-血管-免疫轴在神经系统疾病中发挥着至关重要的作用，血脑屏障的破坏、免疫细胞的渗透以及神经免疫反应的异常都能显著影响疾病的发展。
近期格莱斯顿和加州大学旧金山分校的神经血管脑免疫学中心、神经科学研究所神经内科Katerina Akassoglou教授团队在cell（IF=45.5）杂志发表题为“脑-血管-免疫界面的开创性发现和治疗方法Pioneering discovery and therapeutics at the brain-vascular-immune interface”的评论。主要评述了脑-血管-免疫界面的最新研究发现和治疗进展。针对脑-血管-免疫界面重要性、血脑屏障（BBB）的动态变化与神经疾病、免疫系统在神经疾病中的作用、脑-血管-免疫治疗前沿进展、和未来研究方向这5个方面评述了脑-血管-免疫界面在神经疾病中的关键作用，强调了BBB和免疫系统在神经炎症和神经退行性疾病中的双重作用。同时，文章讨论了如何通过靶向脑血管和免疫系统的治疗方法，推动神经系统疾病的治疗进展，并展望了未来这一领域的研究方向，特别是如何利用新兴的生物技术深入探索这一复杂系统。
遗传易感性与血管危险因素
多基因神经系统疾病（如多发性硬化症、阿尔茨海默病）涉及基因变异与基因-环境相互作用，且遗传因素对疾病发病的预测有限。血管功能障碍是神经系统疾病的重要风险因素，通过改变BBB通透性引发神经炎症与神经退行性变。新的研究聚焦中和血液毒性，旨在通过计算建模和核酸技术评估基因与血管风险的相互作用，推动突破性治疗方法及临床试验。
神经血管功能障碍是免疫激活的驱动因素
神经血管功能障碍，如BBB破坏和血液蛋白渗漏，推动神经系统疾病的免疫激活和神经退行性变。血液蛋白通过受体介导诱导小胶质细胞免疫反应，促进炎症和氧化应激。研究表明，阻断纤维蛋白有助于减轻神经炎症。神经炎症与凝血机制紧密相连，影响神经退行性疾病的进展。精准靶向神经毒性小胶质细胞可能成为新的治疗策略。
当BBB受到破坏时，纤维蛋白原渗出到中枢神经系统（CNS），在那里凝血激活后转化为纤维蛋白，纤维蛋白进一步通过CD11b/CD18整合素激活胶质细胞和先天免疫细胞，引发病理性炎症和氧化损伤，导致神经退行性病变。通过激活骨形态发生蛋白（BMP）活化素A受体类型1（ACVR1）受体信号传导，纤维蛋白原阻止少突胶质细胞和神经前体细胞分化抑制神经修复，作为转化生长因子β（TGF-β）的载体，纤维蛋白原诱导星形胶质细胞分泌CSPG形成blood-scar（图2）。
抑制血脑免疫界面的神经修复
炎症与再生相互依赖，决定免疫介导的损伤及神经修复。肿瘤坏死因子引起的BBB破坏和外源性抑制因子（如CSPGs、纤维蛋白原、IFN-γ）重塑细胞外基质（ECM），抑制少突胶质前体细胞分化，阻碍神经修复。去除纤维蛋白原可改善再髓鞘化和神经发生，血脑免疫相互作用可能在跨疾病修复中起关键作用。新药物的发现有望提高再生疗法的效果。
打破药物发现次元壁
神经性疾病的传统分类限制了临床试验的成功，因此重新评估疾病机制非常必要。神经免疫学研究已推动新疗法开发，如靶向纤维蛋白的免疫疗法在MS、AD和COVID-19模型中有效。新的治疗策略旨在选择性抑制神经毒性免疫反应，恢复BBB功能。整合遗传、免疫和血管研究将为神经性疾病提供新的治疗靶点，机器学习有助于预测疾病进展和治疗反应，为临床试验开辟新途径。
Nature Reviews Neuroscience杂志（IF=28.7）发表的题为“介导缺血性脑损伤后修复的神经免疫机制疗法Neuroimmune mechanisms and therapies mediating post-ischaemic brain injury and repair”的文章，文章系统综述了神经免疫在缺血性脑损伤中的双向作用及相关的治疗进展，强调了免疫反应与修复机制之间的复杂关系。文章聚焦在缺血后大脑修复的分子机制，重点探讨了神经再生、神经保护、髓鞘再生以及BBB恢复等方面的进展。
大脑稳态通过神经血管耦合维持能量和营养物质的输送。严重缺血导致神经元死亡，破坏BBB，引发免疫细胞渗透和炎症反应，进一步加重脑损伤和水肿，影响神经修复和预后。
中风会引发急性、促炎和修复阶段。缺血引发无菌炎症，通过损伤细胞释放免疫信号及活性分子。尽管炎症过程有助于修复，但是过度抑制炎症可能阻碍恢复。缺血损伤后的功能恢复涉及神经回路重组、神经组织修复、血液循环恢复等过程。急性缺血阶段的炎症损伤由受损神经元释放的损伤相关分子模式（DAMPs）触发，导致神经功能缺损。免疫细胞在急性炎症后期从促炎转变为促修复角色，关键免疫细胞和因子有助于修复过程。研究表明，维持有益的神经-免疫相互作用可改善中风后的功能恢复。
多形核中性粒细胞
中性粒细胞是缺血性中风中首批渗透大脑的免疫细胞，通过CXCL1、CXCL2和VCAM1/VLA4相互作用促进炎症反应。它们通过产生一氧化氮和炎症因子加剧神经损伤。HMGB1等DAMPs从缺血性神经元释放，触发急性炎症。中性粒细胞在急性缺血后期的耗尽有助于减少梗死体积，且其免疫抑制功能的转变为神经修复提供潜在靶点。
小胶质细胞
在缺血引起的神经元异常中，首先通过分泌ATP或UTP激活P2受体动员周围的小胶质细胞，产生炎症介质并吞噬异常或正常神经元。神经元与小胶质细胞的互作在缺血条件下会导致急性炎症反应的激活。
巨噬细胞
缺血后，单核细胞和巨噬细胞通过破坏BBB渗透到大脑，成为炎症因子和趋化因子的主要来源。CCR2受体在单核细胞和巨噬细胞的脑内入侵中起关键作用。脑内巨噬细胞（BAMs）参与急性炎症和神经修复。单细胞转录组分析揭示了髓样细胞的多样性，显示这些细胞在中风后的炎症反应和神经修复中具有不同角色。M1和M2表型的转换在缺血后的作用复杂。
淋巴细胞
在缺血性大脑中，髓样细胞浸润后T淋巴细胞渗透，引发神经毒性炎症。T淋巴细胞通过产生细胞因子（如IFNγ、IL-17、IL-21）增强急性炎症和缺血性中风病理。γδ T细胞和CD8+细胞毒性T细胞加剧神经损伤，而CD4+辅助T细胞的缺失可减小梗死体积。肠道菌群通过调节T淋巴细胞功能影响中风结果。
图3 急性有害炎症的免疫机制
图4 中风恢复过程长期神经-免疫相互作用
图5 长期神经免疫相互作用后新的大脑稳态
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