GLP-1受体激活剂是一类用于治疗2型糖尿病和肥胖的药物，模拟肠道分泌的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的作用。这些药物通过促进胰腺β细胞分泌胰岛素、抑制胰高血糖素的分泌、减缓胃排空以及降低食欲，帮助患者有效控制血糖水平和体重。常见的GLP-1受体激活剂包括利拉鲁肽（Liraglutide）、赛美特（Semaglutide）和艾塞那肽（Exenatide）等。研究表明，这类药物不仅能改善糖代谢，还可能具有心血管保护作用，降低心血管事件的风险。随着对GLP-1受体激活剂的深入研究，其在临床应用中的潜力和安全性也逐渐得到认可。然而，关于GLP1RA与癌症风险之间的关系仍存在争议。近期的一项研究通过孟德尔随机化（MR）分析和系统评价随机对照试验（RCTs），探讨了GLP1RA与多种癌症之间的潜在关联，结果引发了广泛的讨论。
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GLP-1受体在多种组织中表达，包括胰腺、肠道、脑和心脏等。其激活剂通过激活GLP-1受体，调节多种生物学过程，包括胰岛素分泌、食欲调节和胃排空等。研究表明，GLP-1受体在乳腺癌细胞中发挥抑制作用，可能通过抑制NF-κB信号通路来减少肿瘤细胞的增殖。此外，GLP-1受体在结肠组织中的表达也引起了关注，研究发现其可能通过增强Wnt信号通路来促进结直肠癌的发展。
GLP-1受体激活剂最初是为治疗2型糖尿病而开发的，近年来也被FDA批准用于肥胖管理。GLP1RA通过模拟肠道激素的作用，促进胰岛素分泌、抑制胃排空并减少食欲，帮助患者实现体重减轻。随着GLP1RA的使用增加，关于其可能导致癌症风险的讨论也愈发频繁。早期研究中曾有报道指出，使用GLP1RA的患者中，胰腺癌的发生率有所增加，但FDA和EMA的评估结果显示，这一因果关系并不一致。因此，明确GLP1RA与癌症之间的关系显得尤为重要。
孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）是一种利用遗传变异作为工具变量来评估可变暴露因素与不同结果之间因果关系的统计方法。这种方法基于孟德尔遗传定律，尤其是自由组合定律，即在配子形成时，不同基因座上的等位基因是随机分配的，类似于随机对照试验中的随机分组。MR分析能够推断在存在未观测混杂因素时的因果效应，常用于探索如生活方式、环境因素与疾病之间的因果关系，因其能够减少混杂偏倚和逆因果关系的影响，提供了一种强有力的因果推断工具。
研究方法
本研究利用可用的顺式表达量位点（cis-eQTLs）作为GLP1RA暴露的代理，采用孟德尔随机化分析来探讨GLP1RA与14种常见癌症之间的因果关系。研究团队首先选择了与GLP1R基因表达显著相关的单核苷酸多态性（SNP）作为遗传工具，并进行药物靶向 MR，以探讨 GLP1R 基因激活与 14 例癌症结果的因果关系。研究中进行了阳性对照分析，以进一步检查感兴趣的暴露与 2 型糖尿病的关联，以确保遗传工具的可靠性。然后，在 FinnGen 研究中重复分析，以确认药物靶点 MR 的结果，并对结果进行荟萃分析。最后，尝试系统评价关于 GLP1RA 的随机对照研究，以全面综合证据以验证与癌症的任何可能关联。
此外，研究还在FinnGen研究中分析，并通过元分析汇总。为了全面评估GLP1RA与癌症的关联，研究团队系统检索了PubMed、Embase和Cochrane Library中的相关RCTs，分析了这些研究中癌症事件的发生情况。
研究结果显示，对血液中 GLP1R 基因表达较高的一些癌症具有明显的保护作用，IVW 方法是主要致病结果，包括口腔癌 [OR （95%）=0.11 （0.07–0.15），P<0.001]、多发性骨髓瘤 [OR （95%）=0.32 （0.21–0.48），P<0.001]、乳腺癌 [OR （95%）=0.92 （0.88–0.96）、 P<0.001] 和基底细胞癌 [OR （95%）=0.92 （0.85–0.99），P=0.029]。然而，IVW-MR 分析也显示提示性证据表明，随着 GLP1R 基因表达的增加，前列腺癌 [OR （95%）=1.09 （1.05–1.14），P<0.001]、结直肠癌 [OR （95%）=1.12 （1.07–1.18），P<0.001]、子宫内膜癌 [OR （95%）=1.15 （1.03–1.28），P=0.001]、食管癌 [OR （95%）=1.48 （1.19–1.85）， P<0.001] 和胃癌 [OR （95%）=1.74 （1.54–1.97），P<0.001]。此外，没有支持证据验证 GLP1R 表达与胰腺癌、卵巢癌、肺癌和甲状腺癌的相关性，对 14 种癌症的 GLP1R 进行复制分析，仅 GLP1R 表达与乳腺癌、基底细胞癌、甲状腺癌和子宫内膜癌的相关性与发现分析一致，总之，大多数 RCT 侧重于 GLP1R 激活剂对 2 型糖尿病的治疗效果，少数研究涉及肥胖、心力衰竭、非酒精性脂肪性肝炎、1 型糖尿病和颈动脉斑块。这些 RCT 仅包括成年人，受试者人数从 44 到 17 604 人不等。大多数研究的患者随访时间较短，只有 10 项 RCT 超过 2 年。纳入研究中不同类型癌症的发生率较低，GLP1R 治疗组共有 65 328 名参与者，其中 1559 名患者发展为癌症。在治疗组中，诊断出的癌症数量较多的是胰腺癌 （n=63）、乳腺癌 （n=48）、肺癌 （n=37）、结直肠癌 （n=36） 和前列腺癌 （n=34），进一步支持了GLP1RA在癌症风险方面的安全性。
本研究的发现为GLP1RA的安全性提供了新的视角。首先，GLP1RA可能具有保护作用，降低乳腺癌和基底细胞癌的风险，这与GLP-1受体在乳腺癌细胞中的表达及其抑制细胞增殖的机制相一致。然而，研究也指出，GLP1RA可能与结直肠癌风险的增加相关，GLP1R 原本在正常结肠组织中表达，最近发现在结直肠癌中 DNA 高甲基化水平升高，但也有报告称，GLP1R的激活剂与降低结直肠癌风险有关，这一发现引发了对GLP1RA长期使用的关注。此外，有文章支持GLP1R激活剂与肺癌、甲状腺癌、卵巢癌的风险无关，这一结果与研究结果和临床实验结果较为一致。
尽管研究结果显示GLP1RA与某些癌症风险之间的关联，但仍需谨慎解读。研究团队强调，现有的RCTs大多数关注的是GLP1RA对糖尿病和肥胖的治疗效果，癌症事件的发生率较低，且随访时间普遍较短。因此，未来需要进行更大规模的RCTs，特别是长期随访的研究，以进一步验证GLP1RA与癌症风险之间的关系。
随着GLP1RA在肥胖和糖尿病治疗中的广泛应用，了解其潜在的副作用和风险变得尤为重要。研究结果表明，GLP1RA可能在某些癌症的预防中发挥积极作用，但同时也可能增加结直肠癌的风险。因此，临床医生在使用GLP1RA时，应综合考虑患者的癌症风险因素，进行个体化治疗。
未来的研究应关注以下几个方向：
1. 长期随访研究：进行大规模的长期RCTs，以评估GLP1RA对癌症风险的影响，特别是结直肠癌的发生情况。
2. 机制研究：深入探讨GLP1RA在不同癌症类型中的作用机制，以便更好地理解其潜在的保护作用和风险。
3. 多种人群的研究：考虑不同种族和遗传背景对GLP1RA与癌症风险关系的影响，确保研究结果的普适性。
4.癌症治疗中的应用：探索GLP1RA在癌症治疗中的潜在应用，评估其对癌症患者的疗效和安全性。
总的来说，本研究通过孟德尔随机化分析和系统评价，揭示了GLP1RA与癌症风险之间的复杂关系。研究结果表明，GLP1RA可能降低乳腺癌和基底细胞癌的风险，但同时也可能增加结直肠癌的风险。虽然目前的RCTs显示癌症发生率较低，但仍需进行更多的长期研究，以全面评估GLP1RA的安全性和有效性。
随着GLP1RA在肥胖和糖尿病治疗中的广泛应用，了解其潜在的副作用和风险变得尤为重要。未来的研究不仅应关注药物的疗效，还应深入探讨其对癌症风险的影响，以确保患者在接受治疗时的安全性。
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参考文献
1. Sun Y, Liu Y, Dian Y, Zeng F, Deng G, Lei S. Association of glucagon-like peptide-1 receptor agonists with risk of cancers-evidence from a drug target Mendelian randomization and clinical trials. Int J Surg. 2024 Aug 1;110(8):4688-4694. doi: 10.1097/JS9.0000000000001514. PMID: 38701500; PMCID: PMC11325911.
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