乳酸是一种重要的信号分子和代谢物，在细胞代谢、免疫调节等多种生理过程中发挥关键作用。肿瘤细胞通过厌氧糖酵解产生大量乳酸，而免疫细胞也能摄取乳酸来调节细胞信号传导。然而，细胞内乳酸的感知机制尚不清楚。
cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）-STING（stimulator of interferon genes）通路是细胞内重要的免疫激活通路，通过感应DNA损伤和病原体入侵，激活干扰素等免疫反应。cGAS的活性受到多种翻译后修饰的调控，但乳酸是否参与其中尚待研究。
为揭示细胞内乳酸的感知机制及其对cGAS-STING通路的调控作用，阐明乳酸化修饰在免疫调节中的作用机制。2024年9月25日浙江大学张龙课题组在《Nature》杂志上发表了题为AARS1 and AARS2 Sense L-Lactate to Regulate cGAS as Globally Lysine Lactyltransferases的研究论文。
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1.AARS1/2作为乳酸传感器：研究发现，丙氨酰-tRNA合成酶AARS1和AARS2能够直接与乳酸结合，并催化乳酸对赖氨酸残基的修饰（乳酸化）。AARS1/2与乳酸的结合亲和力在微摩尔级别，与它们对丙氨酸的结合亲和力相近。
图2：描绘了AARS1/2与乳酸的结合模式，以及它们在细胞内乳酸化修饰中的作用
2.乳酸化修饰抑制cGAS活性：AARS2介导的cGAS N端赖氨酸乳酸化修饰能够抑制cGAS的酶活性，减少cGAMP的合成。乳酸化修饰改变了cGAS的构象，使其从与DNA结合转变为排斥DNA，从而抑制cGAS介导的免疫反应。
图3：展示了AARS1/2介导的cGAS乳酸化修饰对cGAS活性和cGAMP合成的影响
图4：展示了乳酸化修饰对cGAS与DNA相互作用的影响，以及乳酸化修饰在细胞内形成的凝聚体结构
3.乳酸化修饰在肿瘤免疫逃逸中的作用：在肿瘤微环境中，乳酸通过AARS2介导的cGAS乳酸化修饰，抑制cGAS-STING通路的激活，促进肿瘤免疫逃逸。阻断乳酸转运蛋白MCT1能够恢复cGAS活性，增强抗病毒免疫反应。
图5：展示了在小鼠模型中，乳酸化修饰对cGAS活性和抗病毒免疫反应的影响，以及MCT1阻断剂对乳酸化修饰和免疫反应的调节作用
该研究成果证实了乳酸化修饰是一种新的翻译后修饰，AARS1/2介导的乳酸化修饰是细胞内一种新的翻译后修饰方式，能够调控蛋白质的功能和细胞信号传导。以及乳酸在免疫调节中的重要作用，乳酸通过乳酸化修饰直接调控cGAS-STING通路，参与免疫逃逸和抗病毒免疫反应，这为理解乳酸在免疫系统中的作用提供了新的机制。
随后，同年11月8号，匹茨堡大学的研究人员在《Nature Immunology》上发了一篇题为“Dysfunction of exhausted T cells is enforced by MCT11-mediated lactate metabolism”的研究论文。该研究揭示了耗竭的T细胞（Tex）在肿瘤微环境（TME）中功能障碍的一个重要机制，即通过MCT11介导的乳酸代谢。
MCT11的作用：研究发现，耗竭的T细胞高表达溶质载体蛋白MCT11，这促进了它们对乳酸的摄取。乳酸是肿瘤微环境中最丰富的代谢产物之一，其积累会导致细胞外pH下降，从而抑制T细胞功能。
阻断MCT11的效果：阻断MCT11能够重振耗竭的T细胞。在多种肿瘤小鼠模型中，MCT11单克隆抗体能够抑制肿瘤生长，且与抗PD-1单抗联合使用时，能够发挥协同作用，更好地抑制肿瘤生长，提高完全缓解率。
治疗潜力：这项研究不仅揭示了乳酸在T细胞耗竭中的作用，还提供了一种新的策略，通过阻断乳酸输入来重新激活功能衰竭的T细胞。MCT11作为一个有吸引力的治疗靶点，几乎只在衰竭的T细胞中表达，这意味着靶向MCT11的药物副作用更小。
这项研究为理解T细胞在肿瘤微环境中的功能障碍提供了新的视角，并为开发新的癌症治疗策略提供了潜在的靶点。
T细胞耗竭：CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫的关键介质，但在TME中持续受到T细胞受体（TCR）刺激后，会进入功能失调状态，即T细胞耗竭。耗竭的T细胞特征是自我更新能力下降，效应细胞因子产生下调，共抑制分子产生上调。
代谢压力：肿瘤微环境中的代谢压力，如缺氧和乳酸积累，也会促进T细胞的功能障碍。
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