又一超高潜力赛道横空出世。
强生CD38单抗Darzalex，凭借在多发性骨髓瘤领域大放异彩，以惊人的年销售额逼近百亿美元大关，强势印证了CD38靶点的非凡实力。然而，这只是CD38靶点广阔蓝图中的一抹亮色。
继血液瘤之后，CD38靶点正在跨界自免领域，开辟新的蓝海战场。其中，武田制药、渤健/天境生物和康诺亚是迈向新风口的“先行者”。
01
“一超多强”格局
CD38靶点的市场潜力不容小觑，由于其在多发性骨髓瘤细胞上高度表达，成为多发性骨髓瘤抗体治疗的理想靶点。
多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，全球每年有超过13万例新确诊患者，在许多国家的血液系统恶性肿瘤中排名第二，5年总生存率大约为55%。
如今，针对CD38靶点的药物研发正在如火如荼地进行中，涵盖了多种类型，包括单抗、双抗、ADC、CAR-T疗法等。其中，已有2款用于治疗多发性骨髓瘤的CD38单抗获批上市，分别为强生/Genmab的全球首款CD38单抗Darzalex（达雷妥尤单抗）、赛诺菲/ImmunoGen（已被艾伯维收购）的Sarclisa（Isatuximab，艾沙妥昔单抗）。
具备先发优势的Darzalex，取得了优异的市场表现：2023年全球销售额高达97.4亿美元，占强生全年总收入的11.4%，2024年上半年销售额继续同比增长18.6%至55.7亿美元。这得益于其在MM领域获批用于多个治疗阶段，覆盖了一线、二线和多线治疗。
根据Evaluate预测，Darzalex有望在今年取得近120亿美元的营收，跻身百亿美元俱乐部，并预计2028年销售额达170.22亿美元。VisibleAlpha也预测Darzalex最终销售峰值将达到166亿美元。
不过，Darzalex面临着专利悬崖的危机，其在美国、欧洲和日本的组合物专利将于2026年3月到期，目前已有生物类似药在研发当中，例如复宏汉霖HLX15已完成I期临床试验。
另一边，赛诺菲/ImmunoGen的Sarclisa正在挑战Darzalex的霸主地位，目前已在50多个国家获批用于治疗多发性骨髓瘤，使得销售额从2020年的1.76亿欧元增长至2023年的3.81亿欧元，今年上半年继续同比增长32%至2.27亿欧元。
此外，Sarclisa还在持续拓展适应症，开发计划涵盖MM治疗连续体的六个潜在适应症，以及评估开发皮下给药方法。今年9月，Sarclisa获FDA批准了第3项适应症：联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）一线治疗不符合自体干细胞移植（ASCT）条件的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM），后续有望带来新的增量。
CD38单抗赛道的“后来者”还有不少，渤健/天境生物的Felzartamab（菲泽妥单抗）、武田制药的Mezagitamab等也在加速追赶，形成“一超多强”的市场竞争格局。
值得一提的是，CD38单抗的战场不只在多发性骨髓瘤，还有自免领域。
02
自免新蓝海崛起
正如本文开头所言，CD38单抗正在拓展至自免领域。这是由于，CD38的表达还与自免疾病有关。
CD38是B细胞尤其是浆细胞表面重要的生物标志物，而异常活化的B细胞及浆细胞是自免疾病的重要致病机制之一，利用靶向CD38抗体清除过度活化的B细胞/浆细胞，可用于治疗自免疾病。
目前，武田制药的Mezagitamab（TAK-079）和康诺亚的CM313，均已在免疫性血小板减少症（ITP）的临床研究中展现出积极疗效。而且，Mezagitamab还被开发用于IgA肾病。
根据治疗ITP的2b期研究结果显示：在所有三个剂量水平上，Mezagitamab治疗均显著改善了血小板应答，并且在最后一剂治疗后持续 8周直至第16周，展示了Mezagitamab对血小板应答的快速和持久疗效。此前，武田宣布计划在2024财年下半年启动Mezagitamab在ITP患者中的全球性3期临床试验。
在肾病治疗领域，最受关注的莫过于渤健重金收购的Felzartamab（菲泽妥单抗）。
为了扩大免疫学研发管线，渤健在今年5月宣布以总交易额18亿美元（11.5亿美元预付款+6.5亿美元里程碑付款）收购HI-Bio公司，后者拥有核心资产CD38单抗Felzartamab。
Felzartamab最初由MorphoSys开发，天境生物在2017年引进了该药在大中华区所有适应症的开发和商业化权益，HI-Bio在2022年引进了该药在大中华区以外的全球其他地区所有适应症的权益。渤健通过收购HI-Bio，将Felzartamab纳入囊中。
目前，Felzartamab正在开展多项临床研究，适应症包括原发性膜性肾病（PMN）、肾移植术后抗体介导的排斥反应（AMR）、IgA肾病等，其中前2个适应症已完成Ⅱ期研究，IgA肾病的Ⅱ期研究正在进行中。渤健计划在2025年启动针对这3个适应症的Ⅲ期试验。
渤健开发主管Priya Singhal医学博士表示，“Felzartamab已经证明了对三种严重未满足需求的肾脏疾病的关键生物标志物和临床终点的影响，是渤健投资组合的战略补充”。
正是基于Felzartamab在PMN和AMR适应症上显示出积极疗效，FDA均授予了突破性疗法认定（BTD）和孤儿药资格认定（ODD）。目前，晚期AMR尚无获批疗法，Felzartamab有望成为首个治疗晚期AMR的有效疗法。
由此可见，赛诺菲/ImmunoGen（已被艾伯维收购）的Sarclisa同样有治疗自身免疫性肾科领域的潜力，适应症范围还能进一步扩展。如果Sarclisa能斩获肾病适应症，无疑将有更多的筹码挑战强生Darzalex的霸主地位。
03
康诺亚“破局”
视线回到国内市场。
如前文所述，天境生物在2017年从MorphoSys公司引进了Felzartamab（菲泽妥单抗）在大中华区的开发和商业化权益。
目前，天境生物正在开展菲泽妥单抗联合来那度胺和地塞米松二线治疗多发性骨髓的III期注册性临床研究，此前还在2021年获得国家药监局批准开展治疗系统性红斑狼疮（SLE）的1b期研究。
除了天境生物，还有一些国内药企也布局了CD38靶向药物，包括康诺亚、石药集团/友芝友生物、康缘药业、艾森药业，药物类型涵盖了单抗、双抗、ADC和CAR-T疗法。
康诺亚自研的CM313，是中国首款获国家药监局临床试验申请批准的国产CD38抗体，目前已开展了多项临床试验，适应症包括多发性骨髓瘤、免疫性血小板减少症（ITP）、系统性红斑狼疮、淋巴瘤。
不仅仅是武田制药Mezagitamab，康诺亚CM313也在治疗成人原发免疫性血小板减少症的1/2期临床研究中展现出了积极疗效：CM313在95.5%的既往接受过多种治疗的原发免疫性血小板减少症患者中表现出快速且持续的疗效反应，且安全性良好。
这一研究结果发表在了医学顶级期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》上，该研究共入组22例患者，除1例患者首次给药后脱落，其余21例患者均完成了8次给药和16周的随访。21例患者在整个研究期间达到总体缓解（完全或部分缓解），其中20例患者达到完全缓解。大多数患者因CM313治疗后血小板计数恢复正常或安全水平而停用伴随治疗药物。
（经CM313治疗，患者的中位血小板计数变化）
系统性红斑狼疮与异常活化的B细胞有关，而CD38是这些细胞表面的关键标志物。目前CM313针对系统性红斑狼疮已处于Ib/IIa期临床，有望成为治疗这类疾病的创新型治疗选择。据公开资料显示，系统性红斑狼疮是我国最常见的系统性自身免疫性疾病之一，中国的患者人数超100万，患病率高居世界第二。
另外，友芝友生物布局了一款靶向CD3和CD38的双抗药物Y150，目前正在开展针对多发性骨髓瘤的I期临床研究；艾森药业布局了靶向CD38的ADC药物STI-6129，在研适应症包括多发性骨髓瘤、淀粉样变性。
除此以外，国内还有一些药企正在探索研发靶向CD38的CAR-T疗法，大多处于临床早期阶段。
结语：从血液瘤到自免赛道的差异化探索，CD38靶向药物正展现出新的市场机遇。而且，肾病治疗领域仍是一片未被充分挖掘的蓝海，CD38抗体有望带来更大的想象空间。
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