《自然》:周正洪团队揭示抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合体结构谜团

学术   2024-12-12 00:03   北京  

北京时间2024年12月12日凌晨,美国加州大学洛杉矶分校周正洪课题组(刘世恒、苏甜甜和夏显为共同第一作者)在《自然》(Nature杂志上发表了题为“Native DGC structure rationalizes muscular dystrophy-causing mutations”的研究文章。


该研究利用冷冻电镜首次解析了从兔骨骼肌膜富集的DGC复合体的完整分子结构(图一),揭示了之前生化分析未能预测的新结构模型。

图一:引发杜氏肌营养不良症的DGC蛋白复合体的结构模型

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种严重的X染色体隐性遗传肌肉失养症,主要由编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因的突变引起。患者通常在幼儿时期发病,表现为步态异常、肌无力,并随着年龄增加全身肌肉呈进行性消耗和运动功能减退,最终因呼吸肌和心肌功能受损死于心肺功能衰竭,平均寿命仅为20-40岁。该病主要影响男性儿童,约每3000-5000名男婴中就有1人罹患此病,目前尚无有效的治疗手段。

抗肌萎缩蛋白与肌肉细胞膜上的其他10余种蛋白结合形成庞大的抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合体(DGC)。该复合体对于保护肌细胞膜的结构完整和维持肌细胞正常收缩功能起到重要作用。一旦编码这些蛋白的基因发生突变,就会导致该复合体功能异常,从而引发杜氏肌营养不良等多种类型的肌营养不良症。

尽管DGC复合体在肌肉中发挥着至关重要的功能,其结构却长期未被解析。这主要是因为复合体的组分复杂且缺乏可靠的外源表达体系,导致难以获取完整且功能正常的复合体样品。

为解决这一问题,美国加州大学洛杉矶分校的研究人员直接从兔骨骼肌膜中富集到完整的DGC蛋白复合体,并利用冷冻电子显微镜成像技术收集到~27000张高分辨率图像。通过反复多轮的颗粒挑选、分类,最终的三维重构解析了DGC在原生状态下的近原子分辨率三维结构。研究显示,DGC复合体整体呈现钥匙状。在细胞外区域,由糖蛋白β-, γ-, δ-sarcoglycan三聚体形成的β-螺旋结构作为核心,与α/β-dystroglycan和α-sarcoglycan相互作用,使α-sarcoglycan能够与胞外基质有效连接。在细胞膜中,四重跨膜蛋白sarcospan通过与β-, γ-, δ-sarcoglycan三聚体及β-dystroglycan的相互作用,稳定了复合体的膜内构象。在胞质部分,首次发现了β-dystroglycan及α-/δ-sarcoglycan的跨膜近侧片段与dystrophin的ZZ结构域之间的新型互作位点,这一发现为从胞外基质到细胞内蛋白网络的高效信号传递通路提供了结构依据。此外,dystrophin的WW结构域通过构象变化与α-dystrobrevin的EF-hand结构域形成了意外的关键相互作用。突变分析和生化实验进步一验证了这些关键位点的功能。

对抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合体的结构研究有利于我们更好地理解其在细胞膜中的作用机理,揭示肌营养不良症的发病机制,从而为该类疾病治疗提供重要的分子基础。该研究将110多种已知致病突变精确定位到结构模型中,并通过进一步的生化实验和突变分析,揭示了多型肌营养不良症的致病机制。该项研究揭示了复合体中蛋白质相互作用的细节,为基因治疗、靶向药物研发及基因补偿上调等治疗策略提供了重要的分子基础。

相关论文信息:

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08324-w

编辑 | 余   荷

排版 | 王大雪

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