北京时间2024年10月23日晚，美国纽约西奈山伊坎医学院时毅团队联合英国牛津大学与美国凯斯西储大学研究人员在《细胞》发表论文，联合开发出一种全新的广谱抗病毒平台——AMETA，旨在应对病毒快速变异导致现有疫苗和抗体疗法失效的问题。
研究结果表明，AMETA平台通过工程化纳米抗体靶向病毒多个保守且不易突变的区域，并借助增强结合强度的策略，为对抗快速进化的病原体提供了长期、稳固的防护。
自新冠疫情暴发以来，病毒不断突变，导致现有疫苗和抗体疗效迅速降低。对此，西奈山药理学系时毅教授及其团队开发了AMETA平台。“病毒突变逃逸是一个持续的挑战，现有的抗体/组合通常只结合一两个病毒部位，随着新变种的出现迅速失效。同时，频繁研发新疗法的成本极其高昂，” 时毅解释道。“AMETA的设计能够同时靶向多个保守区域，并大幅增强结合强度，从而提高抗药性门槛，成为应对快速进化病原体的长期解决方案。”
病毒的逃逸机制表明，靶向保守表位是应对这一挑战的关键，因为这些区域的突变通常会削弱病毒的功能和生存能力。AMETA平台将高亲和力的IgM骨架与双特异性纳米抗体相结合，实现了对复杂病原体表位的 多价结合。通过精准靶向受体结合域（RBD） 上超过 50%的保守暴露残基并增强结合强度，AMETA在皮摩尔级别展现出卓越的抗病毒效力。实验室和临床前试验均证明，AMETA对多种 SARS-CoV-2变种（包括奥密克戎亚型）及 SARS-CoV病毒表现出强大的抗病毒活性。
该研究团队还与牛津大学的章培君教授和凯斯西储大学的黄维博士合作，深入解析AMETA的作用机制。借助冷冻电子显微镜、断层扫描技术和分子动力学模型，研究人员揭示了AMETA平台在抗病毒中的独特结构动态与作用原理。
在极低浓度 下，AMETA能够诱导刺突蛋白与病毒颗粒之间的交联，促使刺突蛋白进入后融合状态。更为惊人的是，AMETA不仅可以高效聚集病毒颗粒，还能够破坏其刺突结构，使病毒失去感染能力。这些协同机制加速了病毒颗粒的清除，显著提升了AMETA的抗病毒效力。
图例：AMETA高效聚集病毒，并解除病毒刺突。毒刺结构对病毒感染宿主细胞至关重要（图片来自牛津大学Jialu Xu）
“我们首次通过冷冻断层扫描观察到AMETA这种前所未有的病毒中和方式，”章培君教授表示，“这种机制不仅适用于SARS-CoV-2，还对艾滋病病毒和未来的流感病毒具有潜在应用价值。”
论文第一作者向宇菲补充道：“AMETA平台的模块化设计使得它可以快速且经济地构建广谱纳米抗体，为应对病毒变异提供了重要一步。”
凭借其灵活性和高效性，AMETA被认为是未来大流行病防控的理想候选平台，并有望改变抗病毒疗法的开发模式。团队计划在未来开展更多临床前试验，并推动潜在的临床试验，全面评估AMETA在多种疾病治疗中的应用潜力。
AMETA不仅增强了效力，其模块化设计还具备广泛的适应性，能够与多种疗法模式（如核苷酸、化合物和抗体片段）结合使用，应对包括HIV和流感在内的高变异病原体。此外，该平台在肿瘤学中的多特异性应用潜力进一步拓宽了其未来发展方向，奠定了应对耐药病原体的创新基础。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.043
编辑 | 余 荷
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