北京时间2024年12月18日，美国希望之城国家医疗中心贝克曼研究所陈建军团队在Cell期刊发表题为“YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B-cell malignancies”的研究论文。
该研究首次揭示了YTHDF2在B细胞肿瘤中的双重功能：一方面，YTHDF2通过识别m5C修饰的ATP合酶亚基基因（如ATP5PB、ATP5MF和ATP5MG）并招募PABPC1稳定其mRNA，促进线粒体ATP合成，从而突破正常B细胞的能量屏障，驱动恶性增殖；
另一方面，YTHDF2通过识别m6A修饰的mRNAs（如CD19和HLA-DMA/B等），介导其降解，抑制B细胞抗原呈递功能，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。
CD3-CD19双特异性T细胞衔接器（贝林妥欧单抗）和靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）分别于2014年和2017年获得FDA批准，为B细胞白血病/淋巴瘤患者带来了新的治疗选择。然而，尽管CAR-T细胞治疗在复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和B细胞淋巴瘤（包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）等）中展现出40%-81%的完全缓解率，但临床数据表明仍存在两大挑战：约20%的患者未能缓解，且超过50%的缓解患者在治疗1年内复发。长期随访数据显示，DLBCL患者的五年无事件生存率仅为31%，而R/R B-ALL患者低至25%。研究发现，CD19抗原低表达或缺失是导致肿瘤复发和缓解率下降的主要原因之一。此外，B细胞肿瘤的快速增殖对能量需求极高，然而，其线粒体的数量和体积较髓系细胞显著减少，线粒体ATP合成的效率成为肿瘤细胞克服能量限制的关键步骤。
在分子机制层面，作者首先通过RNA-seq和m6A-RIP-seq分析发现，YTHDF2敲低后有816个非m6A标记基因显著下调，且这些基因主要富集于线粒体电子传递链的氧化磷酸化通路，特别是ATP合酶（Complex V）的相关基因。进一步研究发现，YTHDF2结合m5C修饰的ATPase亚基mRNA并通过PABPC1稳定其表达，增强线粒体ATP产能，促进B细胞肿瘤的发生发展。此外，作者也观察到，YTHDF2敲低后1023个m6A标记的基因表达上调，尤其涉及B细胞受体信号通路和抗原呈递通路（如CD19、HLA-DMA/B等）。YTHDF2介导这些mRNAs的降解，导致肿瘤细胞逃避免疫识别。
功能实验中，研究团队开发了YTHDF2特异性小分子抑制剂CCI-38，其能够显著抑制B细胞肿瘤的生长，并恢复CD19和HLA-DMA/B的表达，显著增强CD19 CAR-T细胞对复发B细胞肿瘤（包括CD19低表达）的捕获和杀伤能力。小鼠体内实验进一步证实，YTHDF2抑制剂可改善CAR-T治疗效果，提供了针对CD19抗原逃逸的新型治疗策略。
临床样本和生存分析进一步揭示，YTHDF2在B细胞肿瘤患者中高表达，与较差的生存预后显著相关。在DepMap数据库中，YTHDF2在超过1000种肿瘤细胞中表现出最高的依赖性，尤其在B细胞白血病和淋巴瘤中表现尤为显著。此外，作者还发现YTHDF2的过表达主要通过MYC、STAT3和POU2AF1等转录因子激活，这进一步突出了YTHDF2作为B细胞肿瘤治疗靶点的潜力。
本研究为解决B细胞肿瘤的抗原逃逸和能量代谢异常提供了新的分子靶标和治疗策略。陈建军教授、邓晓岚副研究教授和陈振华博士为本研究的共同通讯作者；曾成武教授、杨露副教授和车远博士为共同第一作者。此外，浙江大学免疫研究所肖刚教授、广州国家实验室翁桁游教授、中山大学肿瘤防治中心黄慧琳教授及多个研究平台为本研究提供了重要支持。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01324-2
美国希望之城国家医疗中心的陈建军教授和邓晓岚教授课题组，长期致力于RNA和DNA表观修饰、恶性肿瘤发病机制、免疫治疗和小分子或蛋白降解药物开发等基础研究领域。已在Cell, Nature, Cancer Cell, Nature Biotechnology, Nature Genetics, Cell Stem Cell, Nature Cell Biology, Science Translational Medicine, Molecular Cell等期刊上发表一系列重要论文。
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参考文献
编辑 | 余 荷
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