北京时间2024年10月25日，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）生物工程系李松团队联合微生物、免疫学和分子遗传学系杨莉莉团队在Nature Biomedical Engineering杂志发表了题为“Viscoelastic synthetic antigen-presenting cells for augmenting the potency of cancer therapies”的研究论文。
该论文详细介绍了一种新型的合成抗原呈递细胞(SynVACs)，通过调控这些细胞的粘弹性特性，有效提高了CAR-T细胞的扩增率，并增强了抗肿瘤活性。该技术为现有的免疫疗法带来了显著改进，尤其在解决实体肿瘤治疗中的免疫抑制问题方面展现了巨大潜力。
近年来，嵌合抗原受体 (CAR)-T细胞疗法在血液肿瘤的治疗中取得了显著成效，尤其是在治疗淋巴瘤和白血病等恶性血液疾病时，CAR-T疗法展示了革命性的临床效果。然而，在对抗实体肿瘤的过程中，疗效仍面临诸多挑战。实体肿瘤通常伴随着复杂的肿瘤微环境，其中包括免疫抑制细胞的积聚、免疫抑制因子的分泌和低氧环境等，这些都对CAR-T细胞的抗肿瘤活性形成了障碍。传统的T细胞激活和扩增方法，尤其是使用刚性微珠（如Dynabeads）进行T细胞扩增时，虽然能够有效启动CAR-T细胞的功能，但往往导致扩增不足、细胞干性丧失以及免疫持续性差等问题。结果，CAR-T细胞在实体瘤中的持久性不佳，难以有效清除肿瘤细胞，并常常导致癌症复发。
图 (a) 示意图展示了T细胞与合成抗原呈递细胞（SynVACs）的相互作用，模拟了自然抗原呈递细胞（APCs）激活T细胞的过程。(b) 扫描电镜图像展示了T细胞与传统刚性微珠Dynabeads的相互作用，Dynabeads是一种用于T细胞激活的刚性微球。(c) 扫描电镜图像展示了T细胞与合成粘弹性抗原呈递细胞（SynVACs）的结合，SynVACs通过其粘弹性特性更好地模拟天然APCs，有助于增强T细胞的激活效果。
为了克服这些障碍，研究团队提出了一种创新的策略，即开发更符合自然环境的T细胞激活技术，以增强CAR-T细胞的功能和耐受性。为此，团队利用先进的高通量微流控技术，成功研发了合成抗原呈递细胞(SynVACs)。SynVACs通过模拟天然抗原呈递细胞(APCs)的粘弹性特性，旨在提供更加生理化的力学刺激，进而优化T细胞受体(TCR)的激活和信号传导。与现有的刚性或弹性微珠不同，SynVAC在力学性能上更加接近天然APCs，这一特性不仅显著提高CAR+细胞的占比（从50% 至90%），而且促进了干细胞样T记忆细胞（T memory stem cells，TMSCs）的产生。TMSCs在长期免疫记忆中扮演着至关重要的角色，能够提供持续的抗肿瘤反应并防止肿瘤复发。更为重要的是，SynVACs还展现了其调控免疫抑制的潜力。通过精确设计，SynVACs不仅能够有效激活和扩增抗肿瘤的CD8+ T细胞，还能够抑制调节性T细胞（Treg）的形成，从而减弱肿瘤微环境中的免疫抑制作用。这一双重作用使得CAR-T细胞在体内的抗肿瘤效能得以显著提升。研究团队通过小鼠模型对SynVACs进行了系统的功效验证。在人源性淋巴瘤和卵巢癌的小鼠模型中，使用SynVACs扩增的CAR T细胞表现出了比传统方法更强的抗肿瘤活性。这一结果证明了粘弹性在T细胞工程中的关键作用，展示了SynVACs在未来肿瘤免疫治疗中的巨大潜力。未来，这一创新技术有望在实体瘤的免疫疗法中发挥更大的作用，为难治性癌症患者带来新的治疗希望。
UCLA李松生物力学实验室 (Song Li Lab) 致力于研究生物力学在免疫疗法中的应用，特别是通过开发新一代肿瘤免疫疗法来提升现有治疗的效果。本研究由李松教授担任通讯作者，杨莉莉教授为共同通讯作者。课题组研究助理教授刘泽阳、博士后李闫瑞德以及博士生杨有成为论文的共同第一作者。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41551-024-01272-w
编辑 | 余 荷
欲知更多内容，敬请围观小柯机器人频道：
