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KRAS是人类最常见的致癌突变之一，尤其是在胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中。作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在KRAS基因突变的面前纷纷折戟。直到2021年5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。这是目前首款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑！紧接着，2022年12月12日，美国FDA加速批准了KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）上市，是继sotorasib之后FDA批准上市的第2款KRAS G12C抑制剂。放眼国内研发的KRAS G12C药物也热火朝天，可喜的是，2024年8月21日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，达伯特®(氟泽雷塞片；信达研发代号：IBI351；劲方研发代号：GFH925)已获中国国家药品监督管理局药品审评中心批准上市，成为中国首个获批的KRASG12C抑制剂。好消息接踵而至，晚期非小细胞肺癌患者迎来又一重磅靶向药物。就在前不久2024年11月8日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，正大天晴申报的KRAS G12C抑制剂格索雷塞片（商品名“安方宁”）获得批准上市，该药适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，为患者提供新的治疗选择。值得一提的是，这是全球第四款、中国第二款获批上市的国研KRAS G12C抑制剂。疾病控制率近90%！全国第2款KRAS G12C肺癌靶向药格索雷塞获批上市
此次格索雷塞的获批主要是基于关于II期临床研究D1553-102的研究。截止到2024年5月17日，此项试验共纳入123例KRAS G12C突变阳性的局部或转移性非小细胞肺癌患者，均接受过一线治疗后疾病进展或不可耐受，且无EGFR、ALK、ROS1等敏感基因突变或融合。研究结果显示，所有患者客观缓解率为52%（64/123），疾病控制率为88.6%（109/123），这表明近乎90%的患者肿瘤缩小或疾病稳定！其中，1例患者靶病灶全部消失，达到完全缓解（CR）。63例患者部分缓解，45例患者疾病稳定。患者中位无进展生存期为9.1个月，中位总生存期为14.1个月！![]()
患者中位无进展生存期9.1个月
患者中位总生存期14.1个月
数据证实，创新药格索雷塞在携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中持续展现了卓越的耐受性与鼓舞人心的抗肿瘤活性，这一发现不仅巩固了格索雷塞作为KRAS G12C突变型NSCLC患者精准医疗领域中的标杆地位，也为KRAS G12C突变NSCLC患者实现深度缓解与长期生存目标拓宽了治疗选项。
在2022年美国肿瘤研究协会（AACR）年会上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据，这使得D-1553成为了首个公布临床数据的国产KRAS抑制剂。在2022年6月10日，D-1553被国家药监局药品审评中心纳入突破性治疗药物。2023年12月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，益方生物递交的格舒瑞昔片（D-1553片）拟纳入优先审评。后来，无癌家园小编查询到该研究的最新数据已发布在2023年7月的国际肿瘤杂志《JTO》上。
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图源来自sciencedirect
截至2022年9月12日数据截止，共有79例既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者接受了至少一剂D-1553，其中半数以上（53.2%）为经2种或2种以上药物治疗后仍未治愈的 NSCLC。在可评估疗效分析的 74 例患者中，30例患者获得部分缓解，38例患者病情稳定，客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为 40.5% 和 91.9%。中位无进展生存期为 8.2 个月，中位缓解持续时间为 7.1 个月。上述结果显示出了D-1553与国外批准上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性。在 62例可评估推荐 2 期剂量缓解的患者中，24例患者部分缓解，32例患者疾病稳定，客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为38.7%和 90.3%。中位无进展生存期和缓解持续时间分别为 7.6 个月和 6.9 个月。
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D-1553在KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效
更重要的是，这种药物对脑部的肿瘤杀伤力很强，有脑转移的3例患者中，1例获得部分缓解，客观缓解率为17%，服药前，患者的脑部转移范围就已超20mm，而服用D-1553后，其脑部转移范围缩小了近50%！其余两人情况均很稳定，疾病控制率高达100%！疾病控制率达96%！D-1553成晚期结直肠癌患者新福音！
与没有KRAS突变的结直肠癌患者相比，有KRAS突变的结直肠癌患者就像雪上加霜般，生存时间明显缩短。一旦化疗或免疫疗法宣告失败，KRAS突变患者完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差。在2023年ASCO大会上，益方生物公布了关于接受 D-1553 单药治疗的局部晚期不可切除或转移性结直肠癌（CRC）患者的初步数据，这让伴有KRAS突变的结直肠癌患者看到了新的生存希望！截至2022年12月30日，24例既往重度治疗的局部晚期或转移性CRC患者分别接受D-1553 600mg (n=23)或800mg (n=1) BID单药治疗。其中95.8%的患者为IV期。66.7%的患者既往接受过至少两种治疗方案，属于难治型患者。结果显示，确诊客观缓解率为20.8% (5/24)，疾病控制率为95.8%(23/24)。中位无进展生存期为7.62个月。在数据截止日期，37.5%(9/24)的患者仍在接受研究治疗。研究人员认为，D-1553在重度预处理的局部晚期或转移性结直肠癌和KRAS G12C突变患者中显示出可耐受的安全性和有希望的单药治疗活性。该研究正在进行中，以进一步评估D-1533作为局部晚期或转移性结直肠癌患者单药治疗和联合西妥昔单抗或化疗的安全性和有效性。除了格索雷塞外，目前无癌家园正在展开的关于KRAS抑制剂的临床研究还有很多，例如HJ891、SY5933等药物等。
想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部（400-626-9916）初步评估病情。近50%肺癌患者肿瘤消失或缩小！国内首个KRAS抑制剂达伯特获批上市！
2024年8月21日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，达伯特®(氟泽雷塞片；信达研发代号：IBI351；劲方研发代号：GFH925)已获中国国家药品监督管理局药品审评中心批准上市，用于至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因G12C(KRAS G12C)突变型的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。达伯特®(氟泽雷塞片)是中国首个获批的KRASG12C抑制剂，将惠及更多中国KRASG12C突变型的肺癌患者。达伯特®(氟泽雷塞片）是一款国研的新型、具有口服活性的强效KRAS G12C抑制剂，通过阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。此前，该获批药物于2023年1月被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此次新药上市是基于一项在中国开展的临床II期单臂注册研究结果。数据截至2023年12月13日，共纳入116例非小细胞肺癌患者，中位随访时间为15.1个月。
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截图源自《JTO》杂志官网
数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认的客观缓解率（ORR）达49.1%；疾病控制率（DCR）达90.5%。中位缓解持续时间（DoR）未达到，12个月DoR率为53.7%。中位无进展生存期（mPFS）9.7个月，12个月PFS率为37.9%；中位生存期（OS）尚未达到，12个月OS率为54.4%。亚组分析显示，各亚组在IBI351单药治疗中基本取得一致获益，包括预后较差的脑转移患者。35例（30.2%）基线脑转移患者经IRRC确认的ORR为48.6%，DCR为94.3%；81例基线无脑转移患者经IRRC确认的ORR为49.4%，DCR为88.9%，两者肿瘤应答状况相似。基线无脑转移患者的mPFS和mOS分别为10.4个月、14.1个月，均优于脑转移患者的6.4个月和10.9个月。此外，氟泽雷塞颅内ORR为22.6%，颅内DCR达 96.8%，且所有颅内缓解患者均为完全缓解（CR）。总而言之，IBI351单药治疗在既往经治的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌中具有优异的疗效和良好的耐受性。
国产抗癌药向最难靶点宣战！创新KRAS G12C抑制剂获批临床！
其实，在医学研究者们不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于破防，多款新药不断涌现，并已有多个在研药物在临床研究阶段取得了早期成功：包括：JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制剂BI 1701963等。首战告捷！国产抗癌药JAB-21822客观缓解率高达70%！
2022年12月16日，加科思发布公告称，公司自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822获得国家药监局药品审评中心授予突破性治疗药物认定，用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。此次认定是基于JAB-21822前期良好的疗效和安全特性。![]()
图源CDE官网
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图源CDE官网
JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。临床前研究数据表明，其可单独使用，治疗含KRAS G12C突变的实体瘤，同时在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后，联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题。
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JAB-21822研究进度（图源加科思官网）
在2022年ASCO大会上，加科思公布的1期临床数据显示，截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例，客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。在400mg/d及800mg/d的剂量组中，客观缓解率为66.7%（8/12），疾病控制率为100%（12/12）。此外，JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性（DLT），400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%（1/40）。在KRAS G12C突变的实体瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有显著有效性。君实生物的KRAS抑制剂JS116首次在国内申请临床
2022年3月28日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，君实生物的KRAS抑制剂JS116首次在国内申请临床。JS116为具有全新结构的KRASG12C小分子不可逆共价抑制剂，用于治疗 KRASG12C 突变的非小细胞性肺癌（NSCLC）患者。![]()
CDE官网截图
KRAS基因突变有不同的亚型，其中KRASG12C占所有KRAS突变的44%，在NSCLC中最为常见。临床前研究表明，JS116具有较宽的安全窗，良好的有效性和安全性，有望成为安全、高效的精准靶向治疗药物。这也是君实在国内申报的第7款化药新药。
此外，有研究表明，KRAS G12C靶向药与其他免疫药、靶向药的联用效果会更佳！此次研究也证实联合用药或许可以让更多的癌症患者从中获益。小编也相信，在未来将会有众多KRAS靶向药不断涌现，让更多患者有药用，用好药！如果您对目前的治疗有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。
参考文献
1.https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(24)00110-3/abstract2.https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240821175034132.html3.https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)00762-7/abstract4.https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA85115.https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-presents-phase-1-clinical-data-of-ibi351-krasg12c-inhibitor-as-monotherapy-for-metastatic-colorectal-cancer-at-the-2023-asco-annual-meeting-301842178.html
6.https://www.prnewswire.com/news-releases/innovent-announces-updated-data-of-phase-1-clinical-trial-for-ibi351-krasg12c-inhibitor-as-monotherapy-for-solid-tumors-at-the-aacr-annual-meeting-2023-301798884.html
需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。
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