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随着医疗科技日新月异的发展，一种名为CAR-T细胞疗法的创新性癌症治疗方法正引领着肿瘤治疗领域的新浪潮。它以其精准定位、高效杀伤的独特优势，吸引了全球科研人员与患者的目光。然而，CAR-T疗法的核心——其多样化的靶点选择，正是这场生命科学革命中的关键“密钥”。近年来不断累积的临床数据证实了 CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤治疗中的安全性与有效性。实体肿瘤的生物学特性更为复杂，高肿瘤异质性等特点使 CAR-T 细胞的靶点选择充满挑战。医学研究者们正在不断探索实体肿瘤恶性表型所必需的合适靶点、寻找最佳抗原组合和治疗方案。近年来，基于Claudin18.2(CLDN18.2)、GPC3、MSLN（间皮素，Mesothelin）等热门靶点的研发，国内外靶向药、CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）、单抗、双抗、ADC（抗体偶联药物）等轮番上阵，好不精彩。今天无癌家园小编就盘点下目前基于热门靶点Claudin18.2、GPC3、MSLN研发的国内外新药物新疗法，以供各位癌友们参考。Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，同时也是一个泛癌种靶点，位于细胞膜表面，正常情况下表达于胃粘膜分化上皮细胞，在胃腺癌中表达高达70%。近60％的胰腺导管腺癌患者（最常见的胰腺肿瘤）表达CLDN18.2，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。此外，CLDN18.2的异位激活还多见于食管腺癌、非小细胞肺癌、胆道肿瘤、Barrett食管等，其中有研究表明CLDN18表达常见于早期以及大导管胰腺癌，胃上皮样特征的获得被认为是胃型胰腺癌发生的早期关键事件。因此，作为胃上皮高度特异性的标志物，CLDN18.2检测可辅助胰腺导管癌分型及早期诊断。疾病控制率高达75.5%，CT041挑战胃肠道肿瘤效果惊艳！
作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。
2024年ASCO大会上我国的研究人员口头报告了CT041治疗胃肠道肿瘤患者的1期临床研究最终数据。自2019年3月26日至2024年1月26日，共有98例患者接受了CT041输注，包括胃癌（n=73）、胰腺癌（n=10）、胆道癌（n=4）、肠癌（n=8）和其他肿瘤（n=3）。共有89例患者接受了250×106剂量，6名患者接受了375×106剂量，3名患者接受了500×106 细胞，中位随访期为29.7个月。
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▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
研究结果显示，所有患者的客观缓解率（ORR）为37.8%，疾病控制率（DCR）为75.5%。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，中位总生存期（OS）为8.4个月。在接受CT041单药治疗的疗效可评估的胃癌患者中，有可测量病变患者（n=47）的ORR和DCR分别达到57.4％和83.0％，所有疗效可评估的胃癌患者（n=55）的中位PFS和中位OS分别为5.8个月和9.7个月。综上所述，CT041在接受过大量治疗的CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌患者中表现出良好的安全性和令人鼓舞的疗效。肿瘤病灶完全消失或大幅缓解，CT041挑战胰腺癌效果惊艳！2023年9月21日，科济药业宣布该公司自主研发的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞CT041治疗转移性胰腺癌的两个病例报告已发布在9月9日的《血液学与肿瘤学杂志》期刊上。
值得一提的是，这两则典型病例很具有代表性，全部都是化疗失败、全身转移、经历过一二线治疗失败的难治性胰腺癌患者。在参加实体瘤CAR-T疗法CT041临床试验后，均得到不同程度的肿瘤病灶大幅度缩小，甚至完全消失！再次印证了这款里程碑式CAR-T疗法的惊艳疗效！
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▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
一名58岁的女性胰腺癌患者，伴有肺及淋巴结转移。该患者先后经历一线白蛋白紫杉醇联合吉西他滨和二线伊立替康联合5-氟脲嘧啶治疗后失败。经检测其Claudin18.2表达为2+/70%后入组CT041临床试验。在进行氟达拉滨、环磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋预处理后，患者于2021年9月接受CT041细胞输注。输注后患者出现2级细胞因子释放综合征（CRS），在接受托珠单抗后恢复。根据RECIST v1.1标准，患者肿瘤评估达到部分缓解（PR），肺部转移灶明显缩小。
一名75岁的高龄女性胰腺癌患者，于2019年5月接受了手术切除，诊断为pT2N0期胰腺癌。术后随访5个月时发现肺转移。自2019年12月开始一线S-1单药化疗，在行手术野姑息性放疗期间肺部转移。经检测其Claudin18.2表达为3+/60%后入组CT041临床试验。
在进行氟达拉滨、环磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋预处理后，患者于2021年7月输注CT041细胞输注。输注后患者出现2级CRS，经托珠单抗治疗后恢复。患者在CT041输注后第4周进行首次肿评即达到部分缓解（PR），后肺部靶病灶进一步消失达到完全缓解。截至2023年7月末次随访时患者仍处于持续缓解状态。权威肿瘤专家表示：此次CT041的初步数据显示，CAR-T疗法对胰腺癌的治疗具有相当大的潜力，即使是对既往多种治疗方案失败的患者也是如此。希望CT041在将来有可能改变胰腺癌和其他实体瘤的治疗格局，让我们拭目以待！勇争靶点高地！FDA批准首款CLDN18.2靶向药Zolbetuximab上市！
Zolbetuximab（IMAB362）是一类针对Claudin 18.2靶点的单克隆抗体药物。
2024 年10月18日，美国FDA传来喜讯， 批准zolbetuximab (佐贝妥昔单抗，代号 IMAB362)联合含氟嘧啶和铂类化疗用于一线治疗治疗 CLDN18.2 阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌或胃食管交界腺癌患者。这款药物的大名为-- VYLOY™。
值得一提的是，早在3 月 26 日，这款药物已经在日本厚生劳动省 (MHLW) 获得全球首批，VYLOY的批准标志着胃癌治疗开启了新纪元，提供了第一个也是唯一一个靶向治疗患有CLDN18.2 阳性这种毁灭性疾病的新选择！
此次批准基于针对局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃或胃食管连接部 (GEJ) 腺癌且肿瘤为 CLDN18.2 阳性的患者进行一线治疗的3 期临床试验结果。此试验共有507例先前未经治疗的 HER2 阴性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌表达 CLDN18.2的患者，随机 1:1 接受新型药zolbetuximab+化疗或安慰剂+化疗。结果显示，接受 zolbetuximab 联合 CAPOX 治疗的患者（n=254）的中位无进展生存期为 8.21 个月 ，安慰剂加化疗仅为 6.8个月。此外，试验组的中位总生存期为14.39个月，而对照组为12.16个月。据无癌家园小编查阅ClinicalTrials及CDE（国家药监局）发现，目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款，多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。目前急招胃癌、胰腺癌表达Claudin18.2的初治患者，胃癌、胆管癌表达Claudin18.2一线治疗失败的患者。想要评估病情是否能够接受新药治疗的癌友可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！
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磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一种膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常细胞表达较少，GPC3起到调控细胞外基质生长和细胞分化的作用。GPC3在肝细胞癌或卵巢透明细胞癌，卵黄囊癌等生殖系统肿瘤中表达，其在肝细胞癌中的表达率达74.8%， 而在正常肝组织内几乎无表达，成为肝癌 CAR-T 治疗新的理想靶点。这表明在肝细胞癌中GPC3的表达越高，预后越差。
晚期肝癌患者无癌生存超7年！国研CAR-T疗法突飞猛进
2023年10月12日，科济药业宣布其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌（HCC）的两例患者的临床疗效。该临床试验结果刊登在《Cancer Communications》上，2例晚期肝细胞癌患者在入组时合并下腔静脉癌栓，其中1例伴有腹膜后淋巴结转移，预后治疗结局不理想。![]()
▲截自《Cancer Communications》
在临床试验中，一名患者接受肝内复发肿瘤和下腔静脉癌栓局部治疗（微波消融和伽马刀）后，接受了靶向GPC3蛋白的CAR-T细胞治疗，半年后AFP（甲胎蛋白）降至正常水平，影像学复查未见明显活性肿瘤。另一名患者通过局部治疗（微波消融和伽马刀）控制了肝内肿瘤、下腔静脉癌栓和腹膜淋巴结转移瘤，同时接受了CAR-T细胞治疗。令人欣喜的是，这两例患者在经局部治疗联合CAR-T细胞输注后效果显著，在长期随访期间均呈无瘤状态，两人无瘤生存已超过7年。在整个随访期间，两例患者只接受了口服抗乙肝病毒药物治疗，没有接受其他癌症治疗。除了上述提到的CAR-T疗法，无癌家园小编这里再介绍一项细胞新技术。中国生物公司成功研发出一款全新的具有自主知识产权的双链嵌合受体，称为合成性T细胞受体抗原受体( Synthetic TCR and Antigen Receptor), STAR-T细胞治疗技术平台。浸润能力强，敏感度高，以及能打造多靶点、多功能的形式是STAR-T技术平台的三大优势。好消息是，一项GPC3 STAR-T细胞治疗晚期实体瘤的安全性与有效性的探索性临床研究正在国内多家权威肿瘤中心开展，想寻求细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。
卵巢癌、上皮样间皮瘤：间皮素（Mesothelin）
间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。
间皮素（MSLN）在肿瘤中的表达非常广泛，约有95%恶性间皮瘤，80%~85%胰腺癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表达间皮素。MSLN高表达调控了多种细胞信号通路，并与肿瘤增殖、侵袭和不良预后有密切联系。MSLN也是三阴性乳腺癌特征性标志物，而三阴性乳腺癌对单抗药物几乎无敏感性，MSLN CAR-T细胞有望成为三阴性乳腺癌仅有的免疫治疗药物。
国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点有mesothelin（MSLN，又称为间皮素，可以应用于多种上皮癌症，比如恶性间皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等）。其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。
受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移（24×33 mm）（图c）。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。
直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结（图C），患者此时病灶完全消失，保持正常状态。
目前无癌家园免疫临床试验急招急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤等癌种！
除了上述提到的血液肿瘤外，实体瘤癌友在经济条件允许的情况下可以尝试CAR-T项目进行治疗。
具体流程可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！
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国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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