导读
正文
将羰基转化为羰基自由基是实现极性反转反应的经典方法，涉及通过将亲电C=O键转化为亲核自由基的过程。通过逆转羰基的极性并从双电子途径切换到单电子途径，可进一步扩大醇产物的范围，因此羰基自由基介导的反应在有机合成中得到了广泛的应用。从机理上讲，从羰基到羰基自由基的最直接途径是单电子还原（Scheme 1A）。然而，由于醛和酮较高的负还原电位，这一途径极具挑战，这通常需要使用超化学计量的强金属还原剂（最常见的是SmI2），或其他苛刻的条件（包括UV照射或深度还原电位下的电化学）。最近，通过可见光光催化生成羰基自由基也取得了一定的进展，但仍需高度还原条件，不可避免地导致官能团相容性问题。通过羰基的原位活化是生成羰基自由基的另一种替代性的策略（Scheme 1B）。例如，Nagib课题组研究表明，由醛与乙酰碘亲电活化形成的α-乙酰氧基碘化物会进行有效的光诱导卤原子转移（XAT），生成α-乙酰基自由基，这是受保护的羰基自由基（Scheme 1B，top）。然而，α-羟基卤化物的不稳定性意味着这种XAT工艺仅适用于羰基型自由基的合成，而没有相关的原位羰基活化生成无保护的羰基或羰基自由基阴离子的报道。Adam Noble课题组设想了一种替代的原位活化策略，使用亲核氧化还原活化剂（HZ）从醛中生成未受保护的羰基自由基（Scheme 1B，bottom）。HZ与醛的加成生成了氧化还原活性醛加合物1，它可以通过SET-介导的C-Z键断裂生成羰基自由基。亲核氧化还原活化剂的灵感来自醛与亚硫酸氢盐形成稳定醛-亚硫酸氢加合物2的既定反应性（Scheme 1C）。然而，鉴于缺乏烷基磺酸盐自由基脱磺酸基的先例，作者采用α-羟基亚磺酸盐3作为底物。近日，英国布里斯托尔大学Adam Noble课题组开发了一种通过醛生成羰基自由基阴离子的策略，并展示了其在光氧化还原催化的羰基-烯烃偶联反应中的应用（Scheme 1D）。值得注意的是，这种新方法利用了廉价的试剂、廉价的有机光催化剂，并避免了传统还原性羰基自由基阴离子形成所需的强还原条件。化学加_合成化学产业资源聚合服务平台，欢迎下载化学加APP关注。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以苯甲醛4a与4-乙烯基吡啶5作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。当以ecosin Y（2 mol %）作为光催化剂，NaOH（8.0 equiv）作为碱，TDO（3.0 equiv）作为碱性水解生成Na2SO2的前体，蓝色LEDs作为光源，在H2O/MeCN（4:1）溶剂中室温反应，可以74%的收率得到产物6a。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列不同电性取代的苯甲醛、萘基醛与杂芳基醛，均可顺利反应，获得相应的产物6a和7-26，收率为11-82%。虽然发现脂肪醛与Na2SO2反应生成α-羟基亚磺酸盐，但它们未能进行后续的偶联反应。其次，通过对反应条件的稍微修改后，一系列不同取代的4-乙烯基吡啶和环戊烯基吡啶，均可顺利反应，获得相应的产物27-32，收率为39-81%。由于2-乙烯基吡啶的吸电子性偏低，导致产物33的收率较低（25%）。2-乙烯基嘧啶也是合适的底物，可以79%的收率得到产物34。此外，苯乙烯也是合适的底物，尽管发现芳香环（35-37）或烯烃（39）上的吸电子取代基是必不可少的，但简单的苯乙烯（38）无法偶联，这突显了烯烃的亲电性对反应的显著影响。亲电的烯烃N,2-二苯基丙烯酰胺，可以51%的收率得到产物40。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者对分子内的偶联反应进行了研究（Scheme 3）。通过对反应条件的调整后，实现了N-乙酰基四氢喹啉（41和42）以及茚满（43和44）的合成，收率为22-50%。其中，茚满产物具有高度的非对映选择性。有趣的是，环化也与未受保护的二级胺键进行，然而，由于在反应条件下意外氧化为喹啉46，没有观察到四氢喹啉45。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 4）。为了支持上述的亚硫酸酯介导的羰基自由基形成，作者分离了苯甲醛衍生的α-羟基亚磺酸盐3a（Scheme 4A）。荧光淬灭研究结果表明，反应可能涉及PCET或在SET前3a的初始去质子化，生成了羰基自由基阴离子而不是中性羰基自由基（Scheme 4B）。同时，α-羟基亚磺酸盐在光氧化还原催化中具有关键的作用。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 4C）。首先，TDO与氢氧化物反应产生SO22−，它与醛反应生成α-羟基亚磺酸盐3。其次，通过激发的eosin Y氧化，生成磺酰基自由基47，其释放SO2后生成羰基自由基阴离子48。基于羰基自由基相对较高的酸度，反应条件应有利于自由基阴离子48的形成，而不是中性羰基自由基49。然后，烯烃与48进行加成，生成烷基自由基50。烷基自由基50通过SET后，生成碳负离子51以及EY2−，后者通过光照可再生催化剂。碳负离子51通过进一步的质子化后，从而生成目标产物52。此外，少量含有SO2的产物54的形成表明，一种涉及50的亚硫酸化然后磺酰基自由基53单电子还原的替代途径也是可行的。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结
