分子系统形态学研究：反应网络的构建

学术 2024-10-23 15:02 广东

分子系统形态学研究：反应网络的构建

汤永星吴安心*

(华中师范大学化学学院绿色农药全国重点实验室智能生物传感器技术与健康国际联合研究中心武汉 430079)

摘要反应网络是由多样性有机单元反应按照逻辑转化关系理论编辑的、并由多个平行串级反应序列汇聚归一化的反应系统，体现出“自我导向、自我分类、汇聚归一”的自组织合成能力，是分子系统的表现形式之一，有望成为理性设计新型反应的工具。本文从自分类汇聚集成反应网络、自分工汇聚集成反应网络和高阶反应网络三个层面总结了我们课题组近二十年在反应网络——分子系统学研究的工作。

关键词 自组织；反应网络；自分类；自分工；汇聚集成

化学学科作为自然科学的中心学科，始于19世纪道尔顿与阿伏伽德罗的“原子-分子学说”的建立，这也成为了现代化学专业语言表述的基石。化学历经近代两个多世纪的演进，目前学科门类可谓枝繁叶茂，但细致梳理化学发展的脉络，化学研究的主题实际上是围绕三个层次递进：从“原子结构”的确立，再到“分子结构”，以及“分子堆积结构”等各类形态结构的揭示、表征、转化与功能应用！细究这些研究的内容都聚焦在分子“硬件”层面的剖析，然而集群分子的组织形态、信息网络的传输系统、不同功能分子聚集态的协同性和新生功能等“软件”层面的揭示还处于初始阶段。

自然要问，从“分子共价结构与功能”到“分子聚集结构与功能”的研究，化学未来的下一个研究层级是什么？

如果我们能够对化学未来研究的空白点或盲点做出预判，即使基于不成熟的抽象理念和不完善的研究方案，但能够率先进入不确定领域，必将取得先发优势，引领研究方向，开拓新型领域，其学术的重要性不言而喻。

图1 化学演进过程与未来领域

回观人类自我，人体作为生命运动的大系统，从化学的视觉来看，就是一个庞大的分子集群所构造的复杂化学系统，是由一系列特定结构的分子、离子等微观粒子堆砌的子系统的总集合！人类如果要从分子水平理解和揭示生命个体大系统的奥秘，研究和揭示各种具有特定功能的分子系统的组成、形态和运行规则，必将是我们认知生命体这个大系统运行规则的必要途径！

因此，随着人们对“原子结构”、“分子结构”、“分子堆积结构”的逐步析解，高度有秩序的多样性分子集群所形成的各类“分子系统（Molecular System）”形态研究必将成为人们又一个关注的焦点（图1）。那么，复杂化学系统中究竟存在哪一些分子系统形态？如何构建一个可供研究且有价值的分子系统？这些都是极具探索性的课题。

众所周知，自1828年德国化学家维勒合成尿素为开端，有机合成历经近两个世纪的发展，已经揭示数以万计的有机单元反应，除了一些经典的人名反应被广泛关注和使用外，绝大多数常常成为闲置废弃的资源，但人们对基于传统有机单元反应之间的内在关联形态和自组织合成转化过程（包括驱动力、瞬态检测、集成效应等）的研究未有涉猎和揭示。

受到大系统理论（Large scale system theory）和互联网（Internetwork）的信息时代的启发[1]，我们认为：如果把有机单元反应看成一个质点，将逻辑关联的有机单元反应编辑成网络，这些反应网络是否存在“自我分类，自我导向，自序化转化，自我归中汇聚”的反应系统（Reaction Network）特性呢？用合成专业的术语来表达：即反应容器中同时存在多个平行的串级反应序列，这些具有自我分类、互不干扰的平行反应序列可以自序化转化到多个活性中间体，然后反应活性中间体可以相互交叉的原位捕获，最终汇聚归一化为特定的结构体（图2）。很显然，一个反应网络系统包含“多样性底物”“多样性反应试剂”“多样性中间体”“多样性反应机制”“多样性反应条件（温度、溶剂）”“多个反应序列”等，是一个分子集群基于多重单元反应有序转化过程的复杂化学系统，具有大系统模型的“多目标、多属性、多层次、多变量”等特点，是分子系统中的一种表达形态之一。

图2 多个平行的自分类串级反应序列的汇聚网络（反应网络）

串级反应，又称多米诺反应或串联反应，是指在相同反应条件下两个或多个化学键的形成过程，后一个键的形成建立在前一个化学键形成的基础上，形成连锁式的反应过程，在反应链的连接上通常是基于有机单元反应线性集成链[2]。多组分反应是以反应起始物的多寡来定义分类的，是多个分子片段的集成体。三个或更多的化合物以一锅煮的反应方式形成一个包含所有组分主要结构片段的新化合物的过程被称为多组分反应[3]。然而与这两者相比，自分类反应网络则是由多样性有机单元反应按照逻辑转化关系理论编辑的、并由多个平行串级反应序列汇聚归一化的反应系统，属于高阶的串级反应类型，是串级反应、多组分反应、一锅合成、仿生合成、生物合成等合成策略各自优势的总集成——生物反应链的自导向性，平行反应序列的自分类性，串级反应链的自序化，多组分反应的汇聚性，体现出高度的自组织水平，是分子系统的表现形式之一。反应网络的建立既可以解决“多组分反应”的理性设计难题，又可以构建“串级反应”的高阶形式，还兼备了“一锅合成”的锅经济优势，这将大大拓展串级反应的设计空间，同时也为高效自组织合成复杂分子结构体提供了新的工具。

本课题组基于分子集群的自分类原理[4]发展出有机合成新策略——自分类反应网络的自组织合成。历经二十余年的探索，已经初步形成研究体系（图3），实现了从传统的单元反应研究到多样性反应序列的自导向、自序化、自汇聚集成的网络化贯通，揭示了反应系统的存在并有望成为开拓新型反应的工具。该文“Research progress of self-organized reaction networks for cascade reactions”已经发表在Tetrahedron【Tetrahedron 166 (2024) 134210】上。

图3 吴安心课题组自分类反应网络研究系列代表性工作

1 自分类汇聚集成反应网络

超分子化学研究是分子间基于弱相互作用的非共价合成，存在“集群分子自分类堆积”行为，那么在合成反应领域，即共价合成中、强相互作用形态是否存在“自分类键合”的类似行为呢？因此我们猜想能否通过对关联单元反应进行编辑，将多样性的分子碎片通过自序化的反应序列，自我导向的转化为复杂结构体，从而形成自组织的反应网络？要实现这个目标需要解决以下关键问题：(1)寻找关联性单元反应序列；(2)对相关单元反应进行逻辑编辑以形成自序化的反应系统；(3)探索兼容各单元反应序列的反应条件；(4)反应过程的验证及证据。

通过文献调研我们发现：(a)芳基乙酮1在催化剂的作用下会发生α-取代得到α-碘代酮1-1，同时释放出一分子碘化氢[5]；(b)α-碘代酮1-1可被二甲亚砜氧化为芳基酮醛类化合物1-2 [6]；(c)二甲亚砜可被HI还原生成二甲基硫醚，进而与α-碘代酮1-1反应生成锍盐1-3 [7]；(d)芳基酮醛类化合物1-2与锍盐1-3发生Aldol-type反应生成2-甲硫基取代的1,4-二酮类化合物2 [8]。综上，我们猜想能否直接以芳基乙酮1为反应底物，在一锅内通过自分类的串级反应模式实现1,4-二酮类化合物2的合成呢（图4）？

图4 通过自分类的串级反应模式合成1,4-二酮类化合物的猜想

要实现此目标，最难的是要寻找兼容各个单元反应序列的反应条件，如反应溶剂、反应温度、反应的催化剂、反应序列的速度控制等等。经过我们不懈的努力，最终我们发现在CuO/I₂/DMSO组合体系中能实现芳基乙酮1向1,4-二酮类化合物2转化，并且利用交叉偶联反应，通过¹H NMR解析、结构表征和HPLC-ESI/MS/MS分析对反应机理进行了验证，在该反应中，芳基乙酮1在I₂/CuO的作用下发生碘代反应生成碘代芳乙酮1-1，随后1-1发生自分类行为，一部分被DMSO氧化生成芳基酮醛中间体1-2，另一部分与由DMSO原位还原生成的DMS反应得到锍盐1-3，随后两者发生汇聚反应合成了一系列甲硫基取代的1,4-烯二酮化合物2 [9]（图5）。这是首次将超分子化学中的分子集群自分类原理延伸到有机合成反应的设计策略中而构建的新的反应模型，该反应基于同源自分类反应序列，即从同一个底物A出发，通过产生不同的中间体M¹和M²，随后两者发生原位交叉捕获以获得目标产物P。类似的，在2009年我们以醛为底物，丙酮为溶剂，在碱的催化作用下预制备了α, β-不饱和甲基酮，成功实现了一系列多烯基1,4-二酮的合成[10]。受这些成功反应案例的启发，我们以该反应模型作为新型反应设计的基点，已初步形成了具有自组织合成特征的多样性导向的反应系统。

图5 芳基乙酮二聚偶联成烯的反应机理

2022年，我们通过锌介导的还原偶联反应在一锅内实现了二芳基1,2-二酮4的合成[11]（图6）。机理研究表明，该反应通过电子转移过程生成关键的自由基阴离子中间体3，发生C(CO)–C(sp3)键断裂，实现芳基甲基酮的还原偶联反应。值得注意的是，该反应不仅操作简单，而且反应条件温和，适用底物范围广。

图6 芳基乙酮还原偶联合成二芳基1,2-二羰基化合物

基于芳基乙酮自分类转化过程，我们尝试将其与其他化学反应兼容，通过加入其他反应底物，对反应过程中产生的活泼中间体进行捕获，通过分子自组织的合成策略构建更多结构新颖的有机骨架。2017年，我们通过在反应体系中引入芳胺，在碘的介导下实现了四组分串级双环化反应，高效的完成了吲哚稠杂环6的合成。反应中，芳基乙酮在I₂/DMSO体系中经碘代和Kornblum氧化后得到酮醛1-2，随后酮醛被两分子芳胺5连续进攻得到中间体7。接着，另一分子的酮醛1-2被中间体7捕获得到中间体8，最后发生分子内的双环化、氧化芳构化得到目标产物[12]（图7）。

图7 芳基乙酮与芳胺氧化偶联的反应机理

2023年，我们在分子碘和锌的介导下，实现了芳基乙酮的形式上的[3 + 2]环加成反应，成功的将具有药物活性的分子片段吗啉引入分子中。与之前类似，在该反应中，芳基乙酮在I₂/DMSO体系中先转化为酮醛1-2，随后酮醛被吗啉9进攻并进一步转化得到中间体11。接着，另一分子的酮醛被中间体11捕获得到中间体12，最后发生氧化、异构化和分子内环化生成呋喃酮衍生物10 [13]（图8）。

图8 芳基乙酮与吗啉合成呋喃酮的反应机理

同年，我们将BrCF₂CO₂Et同时作为CF₂卡宾源和F阴离子源，实现了氧化硫叶立德13的三氟甲基化[14]（图9）。该反应不同于BrCF₂CO₂Et作为卡宾前体的常见的反应模式——“F保留”或“F降解”，开发了BrCF₂CO₂Et新的反应性——“F升级”，进一步丰富了二氟卡宾化学，同时为含氟化合物的合成提供了新的方法。

图9 BrCF₂CO₂Et和氧化硫叶立德反应合成α-三氟甲基酮化合物

2015年，我们以芳基酮醛一水合物1-2a、腈15和硫脲16为原料，通过改变反应的溶剂，能高效地实现多取代四氢吡咯并[1,2-c]咪唑17和四氢吡咯并[1,2-c]噻唑18衍生物化学选择性合成，为多组分自分类反应提供了一个新的例证。机理研究表明(以合成四氢吡咯并[1,2-c]咪唑17为例)，芳基酮醛一水合物1-2a首先和硫脲16缩合生成中间体19，同时，1-2a与丙二腈15发生Knoevenagel缩合得到中间体20。随后，两个中间体发生Michael加成得到中间体21，最后发生分子内环化、异构化得到目标产物[15]（图10）。

图10 四氢吡咯并[1,2-c]咪唑化合物的合成机理

2017年，我们使用芳基乙酮1、色胺22以及氨的供体钼酸铵作为起始底物，三氟乙酸作为酸添加剂，钼酸铵作为氧化剂参与反应时，能够成功地构建类天然产物的二氢β咔啉并咪唑骨架23 [16]（图11）。在该反应中，芳基乙酮1被原位氧化生成芳基酮醛中间体1-2,该中间体被色胺22捕获，通过Pictet-Spengler反应并氧化得到2H-β-咔啉-N-酰基亚胺中间体24。与此同时，体系中过量的芳基酮醛中间体1-2与体系中的钼酸铵发生缩合反应生成Ｎ-酰基亚胺中间体25，两者发生交叉捕获，通过环化、去质子化得到目标产物23。

图11 二氢β咔啉并咪唑化合物的合成机理

2022年，我们利用原位生成的吲哚-3-阳离子31和N-芳基亚胺中间体32两者发生氮杂[4 + 3]环加成反应，成功的实现了氮杂䓬并[3,4-b]吲哚骨架29的构建[17]（图12）。在该反应过程中，由氨基酸Strecker降解生成的铵离子和碘化氢结合得到碘化铵物种，可作为自催化剂来推动反应进程。值得一提的是，该反应首次证明了N-芳基亚胺可以作为四元合成子参与氮杂[4 + 3]环加成反应。次年，我们通过类似的氮杂[4 + 3]环加成反应，在温度调控下实现了以氮杂䓬为中心的芳香与非芳香多环骨架的选择性构建[18]。除此之外，基于氨基酸的降解重构，我们利用天冬氨酸酯与芳胺经历氮杂[4 + 2]环加成反应，实现了喹啉-3-酯类化合物的模块化合成[19]。

图12 氮杂䓬并[3,4-b]吲哚类化合物的合成机理

2022年，我们基于“分嵌式”策略，首次将雕白粉33分别作为C1源和砜源参与反应，实现了氧化硫叶立德13的磺酰甲基化[20]（图13）。在反应过程中，雕白粉同时作为潜在的还原剂以及自由基引发剂。首先，氧化硫叶立德13和雕白粉33发生亲核取代反应得到中间体36，进一步脱水产生甲基化物种37，随后被雕白粉33或SO₂²⁻还原得到α, β-不饱和酮38。与此同时，雕白粉33分解生成HSO₂⁻阴离子39，与芳基重氮盐34结合生成静电络合物40。随后发生单电子转移产生芳基自由基41和二氧化硫自由基阴离子，两个自由基偶联生成芳基亚磺酸负离子42，再与质子化的α, β-不饱和酮38a发生thia-Michael加成生成目标产物。

图13 雕白粉作为C1源和砜源实现氧化硫叶立德磺酰甲基化的反应机理

2012年，我们开发了一例三序列自分类汇聚集成的反应，在一锅内实现了中氮茚类化合物的合成。在该反应体系中，芳基乙酮1参与到三个串联反应序列中，一部分经碘代、氧化后生成酮醛中间体1-2，另一部分碘代后与吡啶43发生亲核取代反应后得到吡啶叶立德中间体45，随后两个中间体发生原位交叉捕获得到中间体46，中间体46进一步与另一分子的吡啶叶立德45发生形式上的1, 3-偶极环加成反应后被氧化生成目标产物[21]（图14）。

图14 三序列自分类汇聚合成中氮茚类化合物的反应机理

十年之后，我们再次报道了一例三序列自分类汇聚集成反应，合成了一系列吡咯并[2,1-a]四氢异喹啉类化合物。该反应实现了四氢异喹啉47的N–H/α-C(sp³)–H双官能团化，在构建季碳中心的同时并成功将活性羟基引入目标分子中。在该反应过程中，芳基乙酮1经碘代、氧化后生成酮醛中间体1-2，中间体1-2与四氢异喹啉47缩合并去质子化生成甲亚胺叶立德中间体49，随后捕获基酮醛中间体1-2得到中间体50，进一步水解得到中间体50a后再与另一分子酮醛1-2反应得到中间产物51，最后脱质子、分子内环化、氧化芳构化后得到目标化合物[22]（图15）。

图15 三序列自分类汇聚合成吡咯并[2,1-a]四氢异喹啉类衍生物的反应机理

同年，我们利用雕白粉33和氧化硫叶立德13开发了一例新颖的[1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1]环化反应，在一锅之中实现了四氢-2H-硫吡喃-1,1-二氧化物的合成。反应机理如下：首先，雕白粉33与氧化硫叶立德13发生亲核取代进一步脱水得到亚甲基中间体37，同时释放二氧化硫阴离子。中间体37随后被二氧化硫阴离子还原为烯酮中间体38，两分子的38与二氧化硫阴离子发生连续的两次thia-Michael加成得到中间体53，随后互变异构得到中间体53a，进一步与雕白粉分解出的甲醛结合，最后再脱水、分子内环化后得到目标产物[23]（图16）。值得注意的是，在该反应中雕白粉作为栓系的C−S合成子可以被化学选择性地引入到目标产物当中，不仅拓宽了雕白粉同时作为碳源和砜源的应用场景，还开发了氧化硫叶立德的全新反应模式，为有机合成中C、S原子的引入提供了全新的思路。

图16 [1 + 1 + 1 + 1 + 1 + 1]环化反应合成四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物的反应机理

2 自分工汇聚集成反应网络

通过对自分类反应网络的分析，我们认为不仅存在同源底物自分类汇聚反应模式，还应该存在异源底物的平行汇聚反应模式，即将两个或多个独立的平行的串级反应序列组装在一个反应中，随后在其产生的中间体之间发生交叉捕获以得到目标产物。经过反复的探索与实践，在2012年我们发现了该类型的例证并将其定义为自分工串级反应(self-labor domino reaction)，在该反应过程中，芳基乙酮1经碘代和Kornblum氧化后得到酮醛中间体1-2，与此同时，安息香54发生氧化反应后与醋酸铵缩合生成中间体56，随后两个中间体交叉捕获得到中间体57，最后发生异构化、分子内环化和氧化后得到全取代噁唑类化合物[24]（图17）。2014年，我们在前面工作的基础上，进一步实现了多取代咪唑类化合物的合成[25]。

图17 两个自分工反应序列汇聚合成噁唑衍生物的反应机理

2013年，我们以芳基乙酮1为酰基源，实现了形式上的苯并噻唑2号位的酰基化反应，为杂芳基C−H键的酰基化提供了一种新的策略。在该反应中，芳基乙酮1经碘代和Kornblum氧化后得到酮醛中间体1-2，同时苯并噻唑58在KOH的作用下发生开环反应转化为中间体60，捕获原位产生的酮醛中间体1-2后得到中间体61，最后发生分子内Michael加成和氧化芳构化后得到目标产物[26]（图18）。类似的，2014年我们利用分子碘促进的环化策略，以芳基乙酮和乙酰胺为反应底物，实现了3-硫甲基-4-芳基马来酰亚胺类化合物的合成[27]。2015年，我们以芳基乙酮和甲酸铵为反应底物，通过二甲亚砜C−S键的断裂，实现了多取代吡啶的合成[28]。2017年，我们以芳基乙酮和异氰化物为反应底物，通过形式上的[3 + 2]环加成反应，通过异氰化物C−N三键的断裂，实现了2,5-二取代噁唑骨架的构建[29]。

图18 苯并噻唑2号位酰基化的反应机理

2016年，我们在分子碘的催化下，实现了芳基乙酮1和芳胺类化合物5的选择性氧化偶联。值得一提的是，该反应在保留芳胺氨基的同时在其邻位引入碘代基团，具有较高的化学选择性和区域选择性。反应机理如下：芳基乙酮1经碘代和Kornblum氧化后得到酮醛中间体1-2，与此同时，苯胺5发生碘代反应生成邻碘苯胺63，随后通过原位交叉捕获发生Friedel-Crafts类型反应生成中间体64，最后中间体64的羟基被氧化成羰基得到目标化合物[30]（图19）。类似的，我们相继实现了芳基乙酮和氨茴内酐的氧化交叉偶联[31]和芳基乙酮的氧化酰胺化反应[32]。

图19 芳基乙酮和芳胺选择性氧化偶联的反应机理

2019年，我们报道了一例I₂/PhI(OAc)₂协同促进的胺化反应，以二甲亚砜为“S/C2/O”源合成了一系列α-二羰基亚砜衍生物65。在该反应中，二甲亚砜以完整的分子形式保留在最终产物中。此外，将四亚甲基亚砜作为溶剂时也能兼容于该反应[33]（图20）。

图20 I₂/PhI(OAc)₂协同促进合成制备α-二羰基亚砜衍生物

2017年，我们使用1,4-二硫-2,5-二醇作为乙烯的替代物参与波瓦罗夫反应，实现了喹啉骨架67的构筑。在反应中，原位生成的酮醛中间体1-2和巯基乙醛66a分别被对甲苯胺5捕获得到C-酰基亚胺中间体68和烯胺中间体69，随后两者交叉捕获，发生波瓦罗夫类型的反应，再经历脱硫、脱胺、芳构化得到喹啉结构[34]（图21）。同年，我们利用芳基/烷基乙醛作为富电子烯烃替代物，实现了波瓦罗夫反应的区域选择性，合成了一系列2,3-二取代喹啉衍生物[35]。除此之外，我们利用异源氨基酸的降解、重构策略，通过引入芳胺作为外源性胺源完成重构过程，也实现了多样性喹啉衍生物的合成[36]。另外，我们基于L-脯氨酸分解代谢过程，利用对甲苯胺在I₂-DMSO体系下捕获原位生成的4-氨基丁醛和苯乙二醛，实现了萘啶骨架的构建[37]。

图21 利用波瓦罗夫反应合成喹啉衍生物的反应机理

2019年，我们使用芳基乙酮1和2-氨基苯甲醇70为反应底物，在I₂/DMSO体系中通过形式上的[4 + 2 + 1]环化反应实现了苯并[e][1,4]二氮杂-3-酮衍生物71的合成。机理研究表明，该反应可能经历多组分双环化再开环的反应路径，具体过程如下：原位生成的酮醛中间体1-2被两分子的2-氨基苄醇70连续进攻并质子化后得到第一次环化中间体72，随后发生分子内亲核进攻得到第二次环化中间体73，中间体73与原位生成的DMS反应实现开环过程，进一步氧化、脱去碘甲烷后得到目标产物[38]（图22）。

图22 [1, 4]-苯并二氮杂䓬衍生物的合成机理

2020年，我们以芳基乙酮1、芳胺5、氰胺74为反应底物，报道了一例在I₂/DMSO体系中的多组分/双氨化反应构筑三嗪骨架75的反应。在该反应中，两分子的氰胺74连续进攻原位生成的酮醛中间体1-2得到甲基酮C(sp³)−H键双重氨化的中间体76。与此同时，苯胺5邻位被碘代生成邻碘苯胺中间体63，捕获中间体76得到中间体77，最后再发生分子内的环化、氧化芳构化得到目标产物[39]（图23）。该反应利用简单易得的氰胺74作为桥梁，既避免了取代的双胍作为底物需要复杂的预制备问题，又弥补了脒作为底物倾向于合成对称三嗪产物这一局限性，为不对称三嗪的简单、高效合成提供一条新的路径。

图23 利用多组分环化策略构筑三嗪骨架的反应机理

2015年，我们以芳基酮醛一水合物1-2a、对甲苯磺酰肼78和醛30为反应底物，Na₂CO₃为碱，乙二醇为反应溶剂在100 ℃下反应时，在一锅内实现了多取代吡唑类衍生物79的合成。反应机理如下：苯甲醛30和对甲苯磺酰肼78发生脱水缩合反应得到中间体80，在碱的作用下转化为重氮化合物81，随后进攻苯甲醛30并发生1,2-质子迁移脱去一分子氮气得到中间体82，与此同时，苯基酮醛一水合物1-2a经历相似的过程得到α-重氮酮中间体83，中间体82和中间体83随后发生1, 3-偶极环加成反应得到中间体84，最后再脱水、异构化得到目标产物[40]（图24）。

图24 多取代吡唑衍生物的合成机理

2013年，我们开发了一例I₂-DMSO介导的三组分自分类反应，通过两个自分工反应序列和一个线性的的多米诺反应序列的汇聚集成，合成了一系列苯并噻唑类衍生物。在该反应过程中，底物苯乙酮1和苯胺5分别转化为酮醛中间体1-2和邻碘代苯胺63，两者发生缩合反应生成亚胺中间体86，随后被硫盐85捕获，实现了苯并噻唑类化合物59的合成[41]（图25）。控制实验表明，该反应中的催化剂CuO起到了连续催化的作用，CuO催化苯乙酮氧化过程生成的副产物CuI可以继续催化后续的环化过程。

图25 多组分反应合成苯并噻唑衍生物的反应机理

2016年，我们利用α-溴代苯乙酮88捕获原位生成的苯炔中间体87a和氮烯中间体78a，发生形式上的[2 + 2 + 2]环加成反应，合成了一系列噌啉类化合物[42]（图26）。该反应在无过渡金属催化条件下实现了多组分偶联环化反应，具有底物范围广、反应条件温和等优点。除此之外，我们利用类似的策略也实现了萘环骨架的构筑[43]。

图26 三组分偶联环化合成噌啉类化合物的反应机理

2018年，我们以芳基乙酮1、芳胺5和乙酰乙酸酯90为原料，开发了一例I₂/CuCl₂促进的氧化环化反应，实现了2-甲酰基吡咯骨架91的构建。在反应中，芳基乙酮1在I₂/DMSO体系中转化为酮醛中间体1-2，与此同时，芳胺5和乙酰乙酸乙酯90发生缩合反应生成烯胺中间体92，随后两个中间体原位交叉捕获产生中间体93，再经过脱水/环化/氧化芳构化得到中间体94。其中94的甲基可以进一步被氧化变为醛基，得到杂芳醛类化合物[44]（图27）。基于此，我们相继实现了咪唑类衍生物[45]、硫代/硒代的咪唑并[2,1-a]异喹啉类衍生物[46]、全取代吡咯类衍生物[47]的合成。

图27 2-甲酰基吡咯衍生物的合成机理

2020年，我们通过连续的环化/开环策略实现了喹唑啉酮骨架95的构筑。反应机理如下：苯乙酮1在I₂/DMSO体系中先转化为酮醛1-2，被两分子的苯胺5连续进攻得到亚胺中间体96，随后发生双环化/氧化/亲核加成反应序列后得到中间体97，再发生C−C键的断裂得到八元环中间体98。与此同时，DMSO在酸性条件下脱水得到硫鎓正离子中间体99，被中间体98捕获后得到中间体100。最后中间体100经过开环和氧化后得到目标产物喹唑啉酮[48]（图28）。值得一提的是，该反应首次实现了芳基乙酮同时作为酰基源和C1源参与杂环的构筑，为喹唑啉酮衍生物的合成提供一条全新的路径。

图28 利用连续环化、开环策略构筑喹唑啉酮骨架的反应机理

2014年，我们实现了三个自分工反应序列的汇聚集成，在I₂/DMSO体系中以芳基乙酮1、乙腈101和DMSO为反应底物，通过三组分环化反应实现了3-硫甲基-4-芳基马来酰亚胺类化合物102的合成。在该反应过程中，芳基乙酮1经碘代和Kornblum氧化后得到酮醛中间体1-2，与此同时，乙腈101在HI的催化作用下原位水解生成乙酰胺103，两者原位捕获得到中间体104，进一步发生氧化、异构化、碘代反应后得到关键的中间体105，与由DMSO原位生成的DMS交叉捕获后得到中间体锍盐中间体106，最后再发生分子内环化、脱水后得到目标产物[49]（图29）。

图29 三序列自分工汇聚合成马来酰亚胺衍生物的反应机理

2016年，我们以商业易得的邻羟基芳乙酮1和雕白粉33为反应底物，再次实现了三个自分工反应序列的汇聚集成，高效合成了一系列C3取代的色酮类衍生物。该反应机理如下：邻羟基苯乙酮1发生碘代反应后与原位生成的DMS结合生成锍盐中间体1-3，与此同时，雕白粉33在高温下降解释放出甲醛，随后被锍盐1-3捕获得到中间体108，最后再发生分子内亲核环化、氧化芳构化后得到目标产物[50]（图30）。

图30 三序列自分工汇聚合成色酮衍生物的反应机理

3 高阶反应网络

基于对自分类反应网络和自分工反应网络的深入研究，我们设想能否在此基础上将多种反应路径结合，从而形成更加复杂高效的反应模式呢？2014年，在课题组前期工作的基础上，我们尝试将已有的自组织反应网络重新组装，通过加入新的组分硫脲16捕获由苯乙酮1生成的碘代苯乙酮中间体1-1，发生取代、关环和脱水反应后生成氨基噻唑中间体110，进一步与由DMSO原位生成的DMS发生反应后得到甲硫基取代的氨基噻唑中间体111，随后与由碘代苯乙酮1-1氧化生成的酮醛中间体1-2a发生交叉捕获，最后再发生氧化反应实现了甲硫基取代的氨基噻唑衍生物109的合成[51]（图31）。

图31 甲硫基取代的氨基噻唑衍生物的合成机理

2016年，我们发展了一例碘介导的芳基乙酮1、芳胺5和对甲基磺酰甲基异腈(TosMIC) 113的Radziszewski型反应，通过形式上的[2 + 1 + 1 + 1]环化过程实现了咪唑化合物114的合成。在该反应中，芳基乙酮1扮演着α-二羰基化合物和醛的双重角色。首先，苯乙酮1在I₂/DMSO体系中转化为酮醛中间体1-2，其中一分子与苯胺5结合生成C-酰基亚胺中间体72，随后与TosMIC原位水解生成的NH₃交叉捕获得到中间体115，最后与另一分子酮醛中间体1-2发生环化反应得到目标产物[52]（图32）。2022年，我们使用芳基乙酮和氨茴内酐反应，通过氧化偶联实现了氨茴内酐N1/C5双官能团化，在该反应中，芳基乙酮扮演着双重α-二羰基化合物的身份[53]。

图32 通过形式上的[2 + 1 + 1 + 1]环加成反应合成1,2,5-三取代咪唑的反应机理

2017年，我们在氨基酸降解和重构研究的基础上，进一步揭示了氨基酸分子的三聚行为，为杂芳环的构筑提供了一条全新的路线。在氨基酸降解过程中，氨基酸会在碘的作用下发生脱羧氧化生成亚胺中间体118，进一步质子化水解后得到醛类化合物30。亚胺中间体116a在酸性条件下还会发生异构化得到烯胺中间体119。醛类中间体30和30a发生aldol缩合反应生成α, β-不饱和醛中间体120，随后与烯胺中间体119发生aza-Michael加成反应和aldol缩合反应得到环化中间体121，最后发生脱水、氧化后得到目标产物[54]（图33）。

图33 氨基酸三聚反应合成吡啶衍生物的反应机理

2018年，我们以芳基乙酮1和四氢异喹啉47为反应底物，DMSO作为溶剂的同时充当次甲基源，在分子碘的介导下通过形式上的[2 + 1 + 1 + 1]环加成反应实现了二芳酰基吡咯并[2,1-a]异喹啉类化合物122的合成。机理研究表明，一部分苯乙酮1经碘代和Kornblum氧化后得到中间体酮醛1-2，进一步与四氢异喹啉47结合生成甲亚胺叶立德中间体49a；另一部分苯乙酮1异构化后与由DMSO原位还原得到的硫鎓离子105反应得到α, β-不饱和酮中间体123，随后中间体123和49a发生1, 3-偶极环加成并氧化芳构化后得到目标产物[55]（图34）。除此之外，我们以芳基乙酮、四氢异喹啉和环丙烯酮为反应底物，在I₂-DMSO体系中实现了环丙烯酮C−C键断裂与开环并将其作为三元合成子参与[3 + 2]环化过程，于一锅之中实现了吡咯并[2,1-a]异喹啉衍生物的高效合成[56]。

图34 通过形式上的[2 + 1 + 1 + 1]环加成反应合成吡咯并[2,1-a]异喹啉的反应机理

2018年，我们利用多组分小分子自组装策略，在一锅中实现了五组分的高效自序化组装，为中等尺度杂环的合成提供了全新的思路。在该反应中，乙酰乙酸乙酯90和苯肼124经过脱水缩合和氨解序列得到关键的吡唑啉酮中间体126，其中一分子吡唑啉酮中间体126与由苯乙酮1原位生成的酮醛1-2交叉捕获得到中间体127，中间体127再与另一分子的吡唑啉酮126发生迈克尔加成得到中间体128，最后再经历碘化/氧化序列完成环闭合过程得到目标产物[57]（图35）。

图35 利用五组分自组装策略合成稠杂环的反应机理

2018年，我们在过硫酸钾的介导下，以芳基乙酮1和苯甲脒盐酸盐129为起始原料，开发了一例四组分串级环化构建嘧啶骨架130的反应。在该反应中，DMSO被K₂S₂O₈活化后原位生成硫鎓离子105，其中一部分被由苯乙酮1脱质子后形成的烯醇中间体1-4捕获后脱去甲基硫醇得到α, β-不饱和酮120，随后与苯甲脒盐酸盐129发生aza-Michael加成反应得到中间体131；接下来，中间体131与另一部分硫鎓离子105发生连续的亲电加成和分子内脱水缩合得到中间体132，最后再脱去一分子甲基硫醇并异构化后得到目标产物[58]（图36）。值得注意的是，在这一反应过程中，DMSO既作为溶剂又作为反应物参与反应，分别作为甲基源和次甲基源构筑吡啶环，为DMSO作为双重合成子参与杂环的构建提供了一个新的例证。

图36 DMSO作为双重合成子构筑嘧啶骨架的反应机理

2021年，我们以苯甘氨酸27和芳胺5为反应底物，DMSO在作为溶剂的同时充当碳源插入到目标分子中，实现了喹唑啉骨架133的高效构筑。在该反应中，苯甘氨酸27降解成为苯甲醛30和铵离子两部分，分别作为C1源和N1源参与环化过程，其中苯甲醛30被体系中的对甲苯胺5捕获，脱水后得到N-芳基亚胺中间体32，并进一步与氨基酸代谢生成的铵离子结合得到中间体134；与此同时，DMSO在酸的作用下经历质子化、脱水后得到活性中间体105，随后被中间体134亲核进攻得到中间体135，最后再脱去一分子甲硫醇、分子内环化、氧化芳构化后得到目标产物[59]（图37）。除此之外，我们以DMSO作为碳源，还实现了多取代呋喃骨架[60]和中氮茚骨架[61]的构建。

图37 氨基酸作为C1源和N1源构筑喹唑啉骨架的反应机理

2016年，我们报道了一例I₂/Cu(NO₃)₂·3H₂O介导的三重C(sp³)−H键的官能团化反应，该反应使用雕白粉33作为C1源，通过与芳基乙酮发生形式上的四组分偶联反应，合成了一系列2,4,5-三取代呋喃衍生物，实现了一个自分类多米诺反应序列与两个线性多米诺反应序列的汇聚集成。机理研究表明，芳基乙酮1首先碘代生成α-碘代苯乙酮1-1，随后与由DMSO原位还原生成的DMS结合得到锍盐中间体1-3；其中一分子的锍盐1-3被雕白粉原位分解生成的甲醛捕获得到中间体137，随后被另一分子锍盐1-3亲核进攻得到中间体138，最后发生分子内亲核环化、异构化、去质子和氧化芳构化后得到目标产物[62]（图38）。

图38 三重C(sp³)−H键官能团化反应合成2,4,5-三取代呋喃的反应机理

2023年，我们开发了一例I₂-DMSO介导的五组分自分类反应，在一锅中实现了一个自分类多米诺反应序列与两个线性多米诺反应序列的汇聚集成，合成了一系列具有潜在除草活性的咪唑并[2,1-a]异喹啉类化合物。在这个中间体原位三重交叉捕获过程中，由苯乙酮1经碘代得到的α-碘苯乙酮1-1与由DMSO原位还原生成的DMS发生第一次中间体交叉捕获得到锍盐中间体1-3，随后脱去一分子HI生成中间体1-5。接下来，苯基酮醛1-2可以通过两种路径生成，在路径a中，1-2是由1-1经Kornblum氧化生成的；在路径b中，1-5与H₂O反应后被氧化生成1-2。与此同时，1-氨基异喹啉140经过碘代生成化合物141，141与1-2发生第二次中间体交叉捕获，通过亲核加成和脱水缩合反应序列得到中间体142。随后，中间体1-5与142发生第三次中间体交叉捕获得到中间体143，最后再脱去一分子碘甲烷、氧化后生成目标产物[63]（图39）。该反应在目标骨架中引入碘代基团和甲硫基，为后期修饰提供了多种可能性。

图39 利用原位三重交叉捕获策略合成咪唑并[2,1-a]异喹啉衍生物的反应机理

4 结语与展望

反应网络是探究已知有机单元反应之间的内在关联关系，反应网络的建立既可以解决“多组分反应”的理性设计难题，又可以构建“串级反应”的高阶形式，还兼备了“一锅合成”的锅经济优势，这将大大拓展串级反应的设计空间，同时也为高效自组织合成复杂分子结构体提供了新的工具，有望催生出一大批新颖的有机反应类型。然而，反应网络研究在学术界至今并没有得到很好的关注和跟进，其最大原因和壁障是绝大多数研究者单个个体可以记忆的有机反应毕竟有限，无法克服“关联反应网络的理论编辑”这个设计难题，若将反应网络和计算机设计编程结合起来，进行“人机结合”的反应网络理论编辑设计，将有望构建更加高阶的反应网络模式，对有机合成化学研究领域产生重大的影响！

当然，分子系统形态学除了“反应网络”以外，我们能够预测到的一些新形态必将为人们所研究，比如“多样性试剂组合系统”用于解决分子结构体的同步多官能团化的问题；“多样性催化剂组合系统”用于解决“化学选择、区域选择和立体选择性”同步实现的难题；“多样性能量供给系统”实现光电生磁同步转化不同化学键的构建问题；“多样性超分子系统——如多个主客体组合，或者多个组装体的组合系统”用于揭示不同功能协同串联为多样性运动的分子机器集成体。我们可以预期，未来分子系统形态的不断揭示，一定会产生一些列新的化学分支。

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化学加

业界明星号，投稿 gongjian@huaxuejia.cn；合成化学产业资源聚合服务平台，SixMol 仪器设备供应商；央视两次报道，化学加APP已编入大学教科书。