导读
手性季碳中心普遍存在于众多天然产物、药物和农药中,其合成一直是有机合成的重点之一。虽然在现有的方法中,反应原料相对容易获得,反应过程中原子损失较小等使得对映选择性过渡金属催化的C-H烷基化成为构建手性季碳最具吸引力的合成方法之一(Scheme 1a),但是这一领域往往面临惰性C-H键反应活性较低,位阻较大的1,1-二取代烯烃难以插入C-M-H中间体以及区域选择性和对映体选择性难以控制等挑战。为解决这些问题,芳烃C-H键常常被用来构建季碳手性中心(Scheme 1b,左),因为这些C-H键活化后形成的C-M-H中间体能够被芳环稳定;另外,余和Suginome也实现了烯丙基或杂原子邻位的C-H键烷基化(Scheme 1b,右),而这些C-H键活化后形成的C-M-H中间体则能够被烯烃或杂原子稳定。通过以上分析不难发现,目前报道的合成策略主要是通过底物取代基来稳定C-M-H中间体,从而促进惰性C-H键活化和大位阻1,1-二取代烯烃的插入,最终构建了一系列手性季碳。虽然利用稳定的C-M-H中间体能够实现过渡金属催化C-H键烷基化构建手性季碳,但能否通过不稳定的C-M-H中间体来构建手性季碳仍然是一个未知的挑战。为此,Chang等人曾尝试通过Ru催化甲酰胺C(O)-H键烷基化来构建季碳。尽管他们成功实现了以季碳产物为主的区域选择性控制,但是最高仅1.7:1的选择性和消旋的产物一方面限制了反应的应用,另一方面表明甲酰胺C(O)-H键烷基化构建手性季碳是一个难以克服的挑战。不稳定的C(O)-M-H中间体会抑制生成手性季碳的原因主要是C(O)-M-H中间体脱羰释放的CO可能会阻碍手性配体与金属配位,从而使反应的区域选择性和对映选择性难以控制。为此,南开大学叶萌春课题组通过PO桥联的Ni-Al双金属催化实现了甲酰胺C(O)-H键与烯烃的烷基化反应,最终以单一的区域选择性和高达94%的收率及95%ee构建了一系列含手性季碳中心的吲哚酮类化合物。