不受控制的TLR信号可引起炎症性免疫病理并引发自身免疫性疾病。例如，TLR7促进系统性红斑狼疮的发病机制。然而，RNA结构变化是否影响核酸感知TLRs信号并影响疾病进展尚不清楚。
2024年11月25日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Nature Communications（IF=14.7）在线发表题为“Promotion of TLR7-MyD88-dependent inflammation and autoimmunity in mice through stem-loop changes in Lnc-Atg16l1”的研究论文。该研究表明Lnc-Atg16l1的茎环改变促进小鼠TLR7-MyD88依赖性炎症和自身免疫。该研究通过iCLIP-seq鉴定了TLR7结合的长链非编码RNA Lnc-Atg16l1，并发现它在各种类型的免疫细胞中促进TLR7和其他MyD88依赖的TLR信号传导。在小鼠SLE模型中，Lnc-Atg16l1的缺失会减弱相关自身免疫表型的发展。
在机制上，Lnc-Atg16l1与TLR7在U84附近的碱基结合，与MyD88在A129附近的碱基结合。Lnc-Atg16l1原位结构分析表明，它作为TLR7激活后的分子支架，通过特异性茎环结构变化，加强TLR7的TIR结构域与MyD88的相互作用，促进TLR7下游信号转导。因此，该研究发现宿主RNA通过其结构变化调控先天信号和自身免疫性疾病的机制。这些发现以结构依赖的方式提供了对自身RNA促炎功能的见解，并提出了TLR相关自身免疫性疾病的潜在靶点。
最后，编辑部注意到，曹雪涛团队2024年在Nature Communications，Proceedings of the National Academy of Sciences，Nature Metabolism，Cell Discovery，Journal of Hematology & Oncology，Trends In Neurosciences，Cell Reports，Advanced Science 等16篇高影响文章。
图源：Nature Communications
无限的炎症可能导致宿主组织损伤，甚至导致自身免疫性疾病。Toll样受体（Toll-like receptor, TLRs）是免疫系统中一类重要的模式识别受体（pattern recognition receptor, PRRs），可通过识别病原体相关的分子模式启动先天免疫应答。因此，应准确调控TLR及其下游信号通路，防止免疫应答失衡和免疫紊乱的发病机制。然而，这个复杂网络背后的分子机制仍然不完全清楚。
其中，TLR7是识别外源单链RNA（ssRNA）激活下游先天信号通路的重要TLR成员。TLR7激活可诱导促炎细胞因子和I型干扰素（IFN-I）的产生。然而，在体内发现TLR7信号的过表达或异常激活与多种自身免疫性疾病的发病发展密切相关，包括系统性红斑狼疮和类风湿关节炎（RA）。因此，明确TLR7信号在体内的调控及其潜在机制对于治疗这些自身免疫性疾病至关重要。据报道，TLR7可以识别外源性富含GU的ssRNAs。但是能够调节TLR信号特别是TLR7和相关自身免疫性疾病的潜在内源性RNA仍不清楚。
Lnc-Atg16l1通过其结构改变增强TLR7信号通路和先天炎症反应
长链非编码 RNA（lncRNAs）具有多种序列、灵活的结构和野生分布，近年来已被证明在炎症中起重要作用。与蛋白质相比，lncRNA在细胞过程中的功能更多地依赖于包括结构在内的内在特性。先前的研究表明，RNA的结构变化在细胞中具有不同的功能结果。例如，代谢物诱导的核糖开关的结构变化可以调节基因表达，HIV基因组5'端的结构变化影响基因组组装和转录，RNA结构变化影响相关蛋白的聚集和相变。众所周知，SLE患者会发生多种变化，如代谢重编程、表观遗传动力学和翻译后修饰。因此，这些病理条件可能改变细胞内RNA的结构，进而影响TLR7信号传导和TLR7相关自身免疫性疾病的进展。
在该研究中，研究人员利用iCLIP-seq和功能分析鉴定了一个TLR7结合的lncRNA Lnc-Atg16l1，它可以促进TLR7和其他MyD88依赖的TLRs信号转导。研究证明Lnc-Atg16l1可以结合活化的TLR7，通过促进TLR7与MyD88的相互作用，增强TLR7信号通路和炎症。还证明了LncAtg16l1的茎环结构变化在促进TLR7信号传导中起重要作用，这在小鼠SLE模型中也得到了证实。总之，该研究结果揭示了一种涉及自身RNA结构如何影响先天传感器触发先天反应和自身炎症的一般机制，并为控制TLR相关自身免疫性疾病提供了一种潜在的策略。
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