世界卫生组织将每年的5月7日定为世界防治哮喘日，2024年的5月7日，已是第26个世界防治哮喘日。
哮喘，即支气管哮喘，是一种以反复、可逆性、气道阻塞为特征的气道慢性炎症疾病，其慢性炎症与气道高反应相关，若诊治不及时，随病程的延长，较易造成气道不可逆性缩窄与重塑，如何有效、合理防治，尤为重要。
据不完全统计，全球有超3亿人，受哮喘影响，有家族史的患者约占40%或更多。虽然在理解致病机制上，科研界取得了某些进展，但在将相应研究成果转化为新疗法等方面，仍任重道远，目前还无法满足大多患者，尤其重症患者的临床治疗需求。
2型炎症因子如IL-4、IL-5和IL-13等，在哮喘中发挥关键致病作用。自2019年起，全球哮喘防治创议(GINA)指南，以2型炎症对哮喘进行分类，将其分为2型和非2型哮喘，2型炎症也成为哮喘患者用药与疾病管理的重要参考。
目前，使用抗体等蛋白质药物阻断2型炎症因子，对哮喘具有一定疗效，且降低了糖皮质激素使用量。然而，与传统小分子药物一样，蛋白质药物需长期或终生用药，难免产生副作用，患者自身也会产生针对这些蛋白质药物的抗体，影响疗效。因此，蛋白质药物对哮喘的疗效有限，也无法根治。
与传统的小分子和蛋白质药物需要终生给药不同，CAR-T(嵌合抗原受体T)细胞作为活体药物，其在体内的持久性赋予了其治愈慢性疾病的潜力。目前，CAR-T细胞对一部分B细胞白血病患者达到了临床治愈疗效，但它是否同样可以治愈非肿瘤慢性疾病尚无先例。
今年五月，清华大学免疫所彭敏团队刊登于《NATURE IMMUNOLOGY》的一项研究，首次实现了CAR-T细胞对哮喘在实验动物模型中的治愈，开启了细胞疗法治愈常见非肿瘤疾病的新里程碑。
上述研究来自清华大学免疫学研究所、基础医学院彭敏副教授团队，运用DSI WBP全身体积描记检测系统监测各小鼠哮喘模型的气道高反应性，结合基因编辑等前沿技术展开了一系列实验研究，报道了一种基于长寿命CAR-T细胞的哮喘治愈性疗法，仅需单次输入经过基因编辑和改造的长效多功能CAR-T细胞，即可在实验动物模型中实现对哮喘的长期疗效，达到治愈效果。
科研成果的原文“A single infusion of engineered long-lived and multifunctional T cells confers durable remission of asthma in mice”刊登于以医学-免疫学综合研究为特色的国际知名期刊《NATURE IMMUNOLOGY》- 近期影响因子得分：27.7，欢迎参考和借鉴：
https://www.nature.com/articles/s41590-024-01834-9
https://www.tsinghua.edu.cn/info/1175/111775.htm
实验结果：
科研团队设计了一种嵌合抗原受体（CAR）T细胞，称之为5T细胞，也是一种与哮喘发展有关的免疫细胞，专门靶向并消除嗜酸性粒细胞。然而，这些5T细胞无法在体内扩增和存活，使其作为长期治疗无效。
为克服这一限制，科研团队采用了一种名为“TIF程序”的新技术，可从5T细胞中清除基因BCOR和ZC3H12A，从而产生长寿命和功能性5TIF细胞。
在完全免疫活性的小鼠研究模型中，单次输注5TIF细胞可持续抑制小鼠模型的肺部炎症并缓解其哮喘症状。然而，当科研团队进一步改造5TIF细胞以分泌IL-4突变蛋白时，激发出了这种突破性方法的更大潜能。
这些被称为5TIF4的工程细胞，在抑制已建立的哮喘模型方面表现出显著疗效，即使在由屋尘螨过敏原诱导的慢性哮喘的严重模型中也是如此。
5TIF4细胞的效力，在于它们可同时靶向多种途径的能力，通过消除嗜酸性粒细胞并阻断IL-4和IL-13的活性，进而有效破坏哮喘特有的气道炎症和重塑的恶性循环。值得关注的是，单次输注5TIF4细胞不仅减轻了急性哮喘症状，还能观察到长期保护效果，即使在长时间没有暴露于过敏原的情况下，也能防止哮喘的复发或病情的恶化。
此外，科研团队也证明了产生人类5TIF4细胞的可行性，为潜在的临床转化提供了重要参考和技术支撑。这些工程化T细胞在体内表现出扩增、嗜酸性粒细胞杀伤、持久性和IL-4突变蛋白分泌，反映了在小鼠模型中观察到的显著疗效。
结论
上述科研团队以IL-5为CAR的抗原结合域，构建了识别并杀伤嗜酸性粒细胞（高表达IL-5受体）的IL-5 CAR-T细胞。虽然IL-5 CAR-T细胞在体外可特异性识别和杀伤嗜酸性粒细胞，但无法在体内扩增。通过基因编辑将上述TIF程序植入IL-5 CAR-T细胞，使得该细胞可以在无需任何预处理的条件下在免疫健全小鼠中增殖并清除嗜酸性粒细胞，且终生存在。该细胞被命名为5TIF细胞。
鉴于IL-4和IL-13在2型哮喘中的关键致病作用，5TIF细胞被进一步改造用于长期分泌一种可以同时抑制IL-4和IL-13的IL-4突变体，并将其命名为5TIF4细胞。在多种哮喘模型实验中，单次输入5TIF4细胞即可实现对嗜酸性粒细胞的长期清除和对IL-4和IL-13的持续性抑制，显著缓解肺部炎症，消除哮喘症状，达到治愈效果。该研究还在NSG小鼠中验证了人5TIF4细胞的可行性，为后续临床试验打下基础。
综上所述，该研究首次报道了针对哮喘的单次输入治愈性细胞疗法，为呼吸系统常见疾病-哮喘的根治提供了新思路和临床前科研依据。未来，这一研究有望为数以亿计的哮喘患者，尤其是重症哮喘患者，带来“一劳永逸”的疗法，改写慢性疾病不可治愈的历史，让我们拭目以待。
科研团队在上述研究中运用到的whole-body plethysmography，即WBP全身体积描记检测系统，用于监测意识清醒、自由活动、非束缚、非麻醉状态下实验动物的呼吸和肺功能，为安全药理GLP核心组试验之一。应用Halcyon®降噪专利技术，Pneumotachs可精准探测气流在腔体内外流动所产生的细微压力变化。
配套FinePointe软件平台将相应信号和数据进行专业衍算与分析，可提供专业精准的潮气量、支气管收缩等呼吸功能相关参数。有顶部带Tower的腔体可选，适用于光遗传学、生物电（如脑电，肌电等）、采血与给药等更多呼吸研究相关联合应用。
主要参数：支气管狭窄程度(PenH与Pause)、气道炎症状况(TB与TP)、呼吸频率、潮气量、分钟通气量、吸气流速峰值、呼气流速峰值、50%通气量时的呼气流速、呼吸放松时间、吸气时长、呼气时长、呼气末暂停时间，吸气末暂停时间，叹息次数、叹息占比、嗅气占比、睡眠呼吸暂停次数、睡眠呼吸暂停时长、睡眠呼吸暂停占比、睡眠呼吸暂停0/1/2型次数等等。
适用种属：小鼠、大鼠、豚鼠、兔、雪貂、犬、猫、猴、鸟、猪等。比豚鼠更大的动物需搭配QT信号调制器、流量传感器、呼吸体积描记腔等设备检测呼吸信号。
DSI Buxco 产品一览 update 2024 E.pdf
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