《Cardiovascular Research》 - Slack钾离子通道对心肌缺血/再灌注损伤具保护作用

Myocardial Infarction(MI)，即心肌梗死，是指因血流减少或停止导致氧气和营养供应不足而引起的心肌损伤。MI发病率是全球主要的健康问题之一，也是全球主要的死亡原因之一。

心肌长时间缺血，会导致不可逆的缺血性损伤和心肌细胞 (CM) 死亡。重新打开梗塞相关的冠状动脉可改善心脏功能和临床结果。然而，通过再灌注疗法突然将氧气重新引入心肌，也会通过进一步的细胞死亡造成不可逆的肌肉损伤。因此，有必要开展更多研究以有效限制缺血和再灌注 (I/R) 损伤，以降低急性心肌梗死患者的发病率和死亡率。

Na+ 激活的 Slack钾 (K+) 通道，越来越多地被认为是神经活动的调节器，但目前我们对其在心血管系统中的作用还知之甚少。当细胞内 Na+ 浓度([Na+]i) 达到病理生理水平时，Slack 活性会增加。升高的[Na+]i 是缺血和再灌注 (I/R) 引起的心肌损伤的主要决定因素。

那么，钠 (Na+) 激活钾 (K+) 通道 (K_Na) Slack（又名Slo2.2、KCNT1、K_Na1.1）是否以及如何有助于保护心脏免受心肌 I/R 损伤？

来自德国图宾根大学、德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心、奥地利格拉茨医科大学等机构的一项联合研究，对此展开了相关探索并首次报告：K_Na 通道 Slack 可抵抗体内冠状动脉闭塞或体外成人 CM 缺氧引起的急性缺血性细胞损伤。为 Slack 在无氧或低氧应激 CM 的离子稳态中发挥关键作用提供了证据。

DSI 遥测技术应用于小鼠血压监测

在血压监测实验中，团队应用 DSI 前沿遥测技术 - PhysioTel 压力遥测植入子 PA-C10 - 长期监测、比对各清醒、自由活动小鼠模型的血压与活动度。

为检查心脏细胞和组织对缺氧/缺血的反应是否涉及内源性 KNa 通道 Slack，科研团队在心脏 I/R 体内模型中将整体 Slack 敲除 (KO) 和新生成的 CM 中特异性缺乏 Slack 的条件性小鼠突变体与其各自的对照进行了比较。

这种方法得到了体外分离的原代小鼠 CM 的缺氧和复氧 (H/R) 研究以及心脏 Slack 电流以及 Ca2+ 和 K+ 动力学的综合功能研究的证实。从这些实验中获得的数据证实了团队的假设，即缺血/缺氧会刺激 CM 和心脏中的 Slack 活性，以抵消由细胞内 Ca2+ 和 Na+ 过量引起的细胞死亡。

从野生型而非从全局 Slack 基因敲除小鼠获得的心肌细胞 (CM) 中的 K+ 电流对电压敏感的 Na+ 通道的电失活敏感。活细胞成像表明，肌膜上的 K+ 通量依赖于 Slack，而 Slack 缺乏的 CM 中去极化的静息膜电位导致过多的细胞溶质 Ca2+ 积累，最终导致缺氧/复氧诱导的细胞死亡。在体内 I/R 模型中，心脏损伤在整体和 CM 特异性条件性 Slack 突变体中加剧，并且对机械调节操作基本不敏感。最后，线粒体 ATP 敏感 K+ (mitoKATP) 通道赋予的保护需要 CM 中的功能性 Slack。

由于临床表现为冠状动脉疾病及其主要并发症 MI，大量患者患有 HF，这说明需要采用新的药理学方法来调节 I/R 引起的心脏损伤。团队首次报告，(K_Na) 通道 Slack 可抵抗体内冠状动脉闭塞或体外成人 CM 缺氧引起的急性缺血性细胞损伤。

研究结果表明，在 CM 中表达的质膜定位 Slack 钾通道提供的细胞保护和心脏保护涉及 K+ 的释放，从而导致膜电位稳定，从而抵消缺氧和缺血期间发生的有害离子积聚（特别是 Ca2+，但可能还有 Na+）。

此外，团队假设 Slack钾通道至少在机械调节的心肌中，通过有益地调节线粒体 KATP 活性（可能是通过预防线粒体功能障碍）来减少梗塞面积形成，尽管后者目前仍是推测性的。因此，Slack K钾通道应作为急性心肌 I/R 损伤的潜在和新靶点进行进一步研究，是一个重要但尚未解决的临床前/临床难题。

综上，本研究为 Slack 在无氧或低氧应激 CM 的离子稳态中发挥关键作用提供了证据。因此，Slack 活性可对抗 I/R 诱导的致命性 Ca2+ 吸收，从而支持归因于 mitoKATP 功能的心脏保护信号。

原文“Slack K+ channels confer protection against myocardial ischaemia/reperfusion injury” 刊登于心血管领域国际知名顶级期刊《Cardiovascular Research》- 近期影响因子得分：10.2，欢迎参考和借鉴：

• https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article-abstract/doi/10.1093/cvr/cvae155/7727675?redirectedFrom=fulltext

《Cardiovascular Research》- IF：10.2

在上述研究的血压监测实验中，团队应用 DSI 前沿遥测技术 - PhysioTel 压力遥测植入子 PA-C10 - 长期监测、比对各清醒、自由活动小鼠模型的血压与活动度。

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