张洁,许丽雪,杨正阳,等.MRI检查对MSS/pMMR型局部进展期直肠癌抗PD‑1联合新辅助治疗效果的评估价值[J] 中华消化外科杂志,2024,23(6): 859-867. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240320-00168.● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第6期，欢迎点击文末“阅读原文”下载、引用![]()
杨正汉教授
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张洁教授
张洁1 许丽雪1 杨正阳2 孙丽婷2
姚宏伟2 陈光勇3 杨正汉1
通信作者：杨正汉
1首都医科大学附属北京友谊医院放射科，北京
2首都医科大学附属北京友谊医院胃肠外科，北京
3首都医科大学附属北京友谊医院病理科，北京
目的 探讨磁共振成像（MRI）检查对微卫星稳定（MSS）/错配修复蛋白表达完整（pMMR）型局部进展期直肠癌抗程序性死亡受体1（PD‑1）联合新辅助治疗效果的评估价值。方法 采用前瞻性单臂Ⅱ期研究方法。选取2021年4月至2022年9月首都医科大学附属北京友谊医院收治的37例MSS/pMMR型局部进展期直肠癌患者的临床病理资料。患者均行抗PD‑1联合新辅助治疗和全直肠系膜切除根治术。观察指标：（1）入组患者情况。（2）患者MRI及病理学检查情况。（3）MRI检查阅片的一致性分析。（4）MRI检查评估情况。正态分布的计量资料以x±s表示。计数资料以绝对数或百分比表示。采用线性加权κ值评价放射科医师评估的一致性。采用灵敏度、阴性预测值、准确率、分期过高率和分期不足率评价预测价值。结果 （1）入组患者情况。筛选出符合条件的患者37例；男21例，女16例；年龄为（61±11）岁。患者联合治疗前后分别行MRI检查，根治术后行病理学检查。（2）患者MRI及病理学检查情况。37例患者中，联合治疗前MRI检查结果显示：T0期、T1期、T2期、T3期、T4期分别为0、0、5、24、8例，N0期、N1期、N2期分别为10、17、10例，壁外血管侵犯（EMVI）阳性、阴性分别为28、9例，系膜筋膜阳性、阴性分别为4、33例；联合治疗后MRI检查结果显示：T0期、T1期、T2期、T3期、T4期分别为15、4、7、10、1例，N0期、N1期、N2期分别为34、2、1例，EMVI阳性、阴性分别为9、28例，系膜筋膜阳性、阴性分别为1、36例。MRI检查肿瘤退缩分级（TRG）0级、1级、2级、3级分别为16、13、8、0例。术后病理学检查结果显示：T0期、T1期、T2期、T3期、T4期分别为18、4、3、11、1例，N0期、N1期、N2期分别为33、3、1例，EMVI阳性、阴性、未知分别为1、35、1例，环周切缘阳性、阴性分别为0、37例，美国癌症联合委员会标准TRG 0级、1级、2级、3级分别为18、9、8、2例；病理学完全缓解率为48.6%（18/37），接近病理学完全缓解率为24.3%（9/37）。（3）MRI检查阅片的一致性分析。联合治疗前MRI检查T分期和N分期的κ值分别为0.839（P<0.05）和0.838（P<0.05）；联合治疗后MRI检查T分期和N分期的κ值分别为0.531（P<0.05）和0.846（P<0.05）；联合治疗前、后EMVI和系膜筋膜的κ值分别为0.708（P<0.05）、0.561（P<0.05）和0.680（P<0.05）、1.000（P<0.05）；TRG 3轮阅片的κ值为0.448（P<0.05）。（4）MRI检查评估情况。①MRI检查评估T、N分期情况：联合治疗后MRI检查评估T0期的准确率为75.7%［28/37，95%可信区间（CI）为62.2%~89.2%］、分期不足率为8.1%（3/37，95%CI为0~18.9%）、分期过高率为16.2%（6/37，95%CI为5.4%~29.7%），评估T0~2期的准确率为86.5%（32/37，95%CI为73.0%~97.3%）、分期不足率为8.1%（3/37，95%CI为0~18.9%）、分期过高率为5.4%（2/37，95%CI为0~13.5%）；评估N分期的准确率为91.9%（34/37，95%CI为81.1%~100.0%）、分期不足率为5.4%（2/37，95%CI为0~13.5%）、分期过高率为2.7%（1/37，95%CI为0~8.1%）。18例病理学T0期患者中，MRI检查分期过高占比为33.3%（6/18）；4例病理学T1期患者和3例病理学T2期患者均诊断准确；12例病理学T3~T4期患者中，3例分期不足。37例病理学N0~N2期患者中，34例诊断准确，1例分期过高患者因直肠系膜淋巴结短径6 mm呈圆形而分期为N1期，2例分期不足患者因淋巴结小（最大短径为3 mm）而分期为N0期。②MRI检查评估EMVI和系膜筋膜情况：MRI检查评估EMVI的准确率、灵敏度、阴性预测值分别为86.5%（32/37，95%CI为75.0%~97.2%）、100.0%、100.0%。EMVI高估率为13.9%（5/36，95%CI为2.8%~25.0%），无低估情况。35例病理学检查EMVI阴性患者中，14.3%（5/35）患者MRI检查评估为阳性，分期过高的原因是直肠壁外增厚的纤维组织被误认为是血管侵犯。MRI检查评估系膜筋膜准确率为97.3%（36/37，95%CI为91.9%~100.0%），1例［2.7%（1/37），95%CI为0~8.1%］因直肠系膜筋膜旁淋巴结被误诊为阳性而高估为系膜筋膜受累；MRI检查评估系膜筋膜的阴性预测值为100.0%。③MRI检查评估TRG情况：MRI检查评估TRG 0级的准确率、分期不足率、分期过高率分别为78.4%（29/37，95%CI为64.9%~91.9%）、8.1%（3/37，95%CI为0~18.9%）、13.5%（5/37，95%CI为5.4%~27.0%）；评估TRG 0~1级的准确率、分期不足率、分期过高率分别为89.2%（33/37，95%CI为78.4%~97.3%）、8.1%（3/37，95%CI为0~18.9%）、2.7%（1/37，95%CI为0~8.1%）。18例pCR患者中，5例MRI检查为TRG 1级，13例为TRG 0级。1例接近pCR患者MRI检查为TRG 2级。2例病理学TRG 3级患者MRI检查均未正确诊断。结论 抗PD-1联合新辅助治疗可有效降低MSS/pMMR型局部进展期直肠癌患者的肿瘤分期；MRI检查对T分期、N分期、EMVI、系膜筋膜和TRG的预测效果较好，但应注意防止过度分期。直肠肿瘤；进展期；磁共振成像；新辅助治疗；替雷利珠单克隆抗体
近年来，我国直肠癌发病率上升，每年约新增253000例，占全世界18%以上［1］。局部进展期直肠癌为T3~T4期或N分期阳性（T3~4aN0M0期或T1~4aN1~2M0期），NCCN指南将新辅助放化疗和全直肠系膜切除作为其标准治疗方案［2］。然而，仅11%~20%的患者在接受新辅助放化疗治疗后获得病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）［3-4］。最近的研究结果显示：抗PD‑1对微卫星高度不稳定或错配修复蛋白表达缺失的局部进展期直肠癌患者（占直肠癌比例<10%）有效，经新辅助免疫治疗后pCR率提高至75%~100%［5-8］。但是其在微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）或错配修复蛋白表达完整（proficient mismatch repair，pMMR）的直肠癌患者中疗效欠佳［9-10］。笔者团队前期已进行抗PD‑1联合新辅助治疗局部进展期直肠癌的初步研究［11-12］。本研究前瞻性分析2021年4月至2022年9月我院收治的37例MSS/pMMR型局部进展期直肠癌患者的临床病理资料，探讨MRI检查对其行抗PD‑1联合新辅助治疗效果的评估价值。
采用前瞻性单臂Ⅱ期研究方法（临床试验编号NCT04911517）。选取局部进展期直肠癌患者的临床病理资料。纳入标准：（1）年龄≥18岁。（2）除本次诊断的局部进展期直肠癌外，无其他恶性肿瘤。（3）无先天性或获得性免疫缺陷。排除标准：（1）微卫星高度不稳定/错配修复蛋白表达缺失型局部进展期直肠癌。（2）MRI检查成像质量差。本研究通过我院医学伦理委员会审批，批号为2021‑P2110‑01。患者及家属均签署知情同意书。筛选2021年4月至2022年9月年符合标准的局部进展期直肠癌患者39例，行抗PD-1联合新辅助放化疗，排除DNA突变类型为微卫星高度不稳定/错配修复蛋白表达缺失型1例、无MRI检查图像1例，最终37例患者纳入研究。所有患者接受3个21d周期的抗PD‑1（替雷利珠单克隆抗体）治疗（200mg，静脉滴注，第8天）联合长程新辅助放化疗方案：50Gy/25次，2 Gy/次，5d/周+3个21d周期的卡培他滨（850~1000mg/m2，2次/d，口服，第1~14天）。患者联合治疗后休息2周。放疗结束后6~12周行直肠MRI检查，然后行全直肠系膜切除根治术。MRI检查与图像分析：应用1.5T或3.0T扫描仪（美国GE公司Discovery 750W 3.0T或Signa HDxt 1.5T；德国西门子公司Prisma 3.0T和荷兰飞利浦Ingenia 3.0T）采集MRI检查图像，用于基线分期和术前再分期。采用矢状位T2加权成像（T2 weigh-ted imaging，T2WI），轴位弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI），DWI b值=800或1000s/mm2和垂直、平行于原发肿瘤长轴的高分辨率斜轴位和斜冠状位T2WI，层厚3mm，层间距0.3mm，视野200mm×200mm。行抗PD‑1联合新辅助治疗前4周内进行基线MRI检查，术前0.5~4.4周内进行再分期MRI检查。MRI检查图像均由同一位工作年限为25年的腹部放射科医师盲读。对所有局部进展期直肠癌患者的MRI检查图像进行3轮读片，术前进行第1轮评估，第1轮结束后8周进行第2轮评估，第2轮结束后8周进行第3轮评估。主要在高分辨率T2WI及DWI上评估肿瘤特征和治疗反应。观察指标：（1）入组患者情况。（2）患者MRI及病理学检查情况。（3）MRI检查阅片的一致性分析。（4）MRI检查评估情况。评价标准：根据AJCC第8版，以病理学检查结果为标准，评估联合治疗前后MRI检查的T、N分期，壁外血管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）和系膜筋膜状态［13］。肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）对联合治疗后局部进展期直肠癌进行MRI检查分级：TRG 0级为完全缓解，无任何肿瘤信号；TRG 1级为接近完全缓解，肿瘤残留≤30%；TRG 2级为部分缓解，肿瘤残留在30%~80%；TRG 3级为反应差或无反应，肿瘤残留>80%［14⁃15］。对于接近pCR患者（病理学TGR 1级）在4~8周后重新评估，以便有更多时间达到pCR［16］。应用SPSS 26.0和GraphPad PRISM 10统计软件进行分析。正态分布的计量资料以x±s表示。计数资料以绝对数或百分比表示。采用线性加权κ值评价放射科医师评估的一致性：κ≤0.20为较差；κ≥0.21且≤0.40为一般；κ≥0.41且≤0.60为中等；κ≥0.61且≤0.80为良好；κ≥0.81且≤1.00为优秀。采用灵敏度、阴性预测值、准确率、分期过高率和分期不足率评价预测价值。筛选出符合条件的患者37例；男21例，女16例；年龄为（61±11）岁。患者联合治疗前后分别行MRI检查，根治术后行病理学检查。37例患者中，联合治疗前MRI检查结果显示：T0期、T1期、T2期、T3期、T4期分别为0、0、5、24、8例，N0期、N1期、N2期分别为10、17、10例，EMVI阳性、阴性分别为28、9例，系膜筋膜阳性、阴性分别为4、33例；联合治疗后MRI检查结果显示：T0期、T1期、T2期、T3期、T4期分别为15、4、7、10、1例，N0期、N1期、N2期分别为34、2、1例，EMVI阳性、阴性分别为9、28例，系膜筋膜阳性、阴性分别为1、36例。MRI检查TRG 0级、1级、2级、3级分别为16、13、8、0例。术后病理学检查结果显示：T0期、T1期、T2期、T3期、T4期分别为18、4、3、11、1例，N0期、N1期、N2期分别为33、3、1例，EMVI阳性、阴性、未知分别为1、35、1例，环周切缘阳性、阴性分别为0、37例，AJCC TRG 0级、1级、2级、3级分别为18、9、8、2例；pCR率为48.6%（18/37），接近pCR率为24.3%（9/37）。联合治疗前MRI检查T分期和N分期的κ值分别为0.839（P<0.001）和0.838（P<0.001）；联合治疗后MRI检查T分期和N分期的κ值分别为0.531（P<0.001）和0.846（P<0.001）；联合治疗前和联合治疗后EMVI的κ值分别为0.708（P<0.001）和0.561（P<0.001）；联合治疗前和联合治疗后系膜筋膜的κ值分别为0.680（P<0.001）和1.000（P<0.001）；TRG 3轮阅片的κ值为0.448（P<0.001）。联合治疗后MRI检查评估T0期的准确率为75.7%（28/37，95%CI为62.2%~89.2%）、分期不足率为8.1%（3/37，95%CI为0~18.9%）、分期过高率为16.2%（6/37，95%CI为5.4%~29.7%），评估T0~2期的准确率为86.5%（32/37，95%CI为73.0%~97.3%）、分期不足率为8.1%（3/37，95%CI为0~18.9%）、分期过高率为5.4%（2/37，95%CI为0~13.5%）；评估N分期的准确率为91.9%（34/37，95%CI为81.1%~100.0%）、分期不足率为5.4%（2/37，95%CI为0~13.5%）、分期过高率为2.7%（1/37，95%CI为0~8.1%）。18例病理学T0期患者中，MRI检查分期过高占比为33.3%（6/18），其中诊断为T1期、T2期、T3期分别为2、2、2例；4例病理学T1期患者和3例病理学T2期患者均诊断准确；12例病理学T3~T4期患者中，3例分期不足。6例分期过高患者肿瘤床壁厚度均大于肿瘤床外以外肠壁的厚度，其中5例T2WI信号略高（图1），1例直肠壁外纤维性病变；3例分期不足患者均在T2WI上见代表直肠壁纤维化的明显低信号。37例病理学N0~N2期患者中，34例诊断准确，1例分期过高患者因直肠系膜淋巴结短径6mm呈圆形而分期为N1期，2例分期不足患者因淋巴结小（最大短径为3mm）而分期为N0期。MRI检查评估EMVI的准确率、灵敏度、阴性预测值分别为86.5%（32/37，95%CI为75.0%~97.2%）、100.0%、100.0%。EMVI高估率为13.9%（5/36，95% CI为2.8%~25.0%），无低估情况。35例病理学检查EMVI阴性患者中，14.3%（5/35）患者MRI检查评估为阳性，分期过高的原因是直肠壁外增厚的纤维组织被误认为是血管侵犯。MRI检查评估系膜筋膜准确率为97.3%（36/37，95%CI为91.9%~100.0%），1例［2.7%（1/37），95%CI为0~8.1%］因直肠系膜筋膜旁淋巴结被误诊为阳性而高估为系膜筋膜受累；MRI检查评估系膜筋膜的阴性预测值为100.0%。MRI检查评估TRG 0级的准确率、分期不足率、分期过高率分别为78.4%（29/37，95%CI为64.9%~91.9%）、8.1%（3/37，95%CI为0~18.9%）、13.5%（5/37，95%CI为5.4%~27.0%）；评估TRG 0~1级的准确率、分期不足率、分期过高率分别为89.2%（33/37，95%CI为78.4%~97.3%）、8.1%（3/37，95%CI为0~18.9%）、2.7%（1/37，95%CI为0~8.1%）。18例pCR患者中，5例MRI检查为TRG 1级，13例为TRG 0级。1例接近pCR患者MRI检查为TRG 2级，过度分级的原因是肿瘤浸润、炎症反应和纤维化，导致T2WI呈信号高、低混杂，DWI上肿瘤床肠壁变形，影响了DWI对残存肿瘤的判断。2例病理学TRG 3级患者MRI检查均未正确诊断（1例诊断为TRG 1级，1例诊断为TRG 2级），原因是难以在显著的纤维和粘蛋白变性信号中发现分散的残留肿瘤信号（图2）。KEYNOTE‑177的Ⅲ期试验结果显示：抗PD‑1治疗被推荐为微卫星高度不稳定/错配修复蛋白表达缺失型转移性结直肠癌的一线治疗［17］。替雷利珠单克隆抗体被证实在各种实体肿瘤中有效［18-19］。最近启动的Rifle Ⅱ期试验，观察替雷利珠单克隆抗体治疗转移性结直肠癌的缓解率，期待其结果发布［20］。本研究采用替雷利珠单克隆抗体联合新辅助放化疗治疗MSS/pMMR型局部进展期直肠癌患者，pCR率为48.6%，pCR和接近pCR患者占比为73.0%（27/37），即近3/4的患者符合观察和等待的标准。目前，临床上主要采用肿瘤TNM降期和TRG评估新辅助治疗的疗效。本研究中，MRI检查TRG 0级的准确率为78.4%，高于既往研究［21］。1项多中心多人阅片的研究报告完全缓解的准确率为62%，而专家阅片的准确率为71%［21-22］。在上述研究中，MRI检查TRG采用5级系统评分，pCR定义为TGR 1~2级。使用相同的TRG分级系统，Jia等［23］计算的准确率为77.2%。本研究中基于MRI检查完全缓解评估的性能与El Khababi等［21］和Jia等［23］研究中的准确率类似，且优于其他先前研究［24］。之前研究中准确率较低可能由于MRI检查再分级与手术间隔时间较长［22，24］。而本研究中该间隔时间为0.5~4.4周。根据观察和等待的管理，新辅助治疗后诊断为完全缓解或接近完全缓解的患者应考虑保留器官［16，25］。本研究结果显示：评估完全缓解或接近完全缓解时，MRI检查TRG的准确率达到89.2%。这提示MRI检查TRG可作为局部进展期直肠癌患者抗PD‑1联合新辅助治疗后的潜在有效预后指标。术后病理学T分期被认为是新辅助治疗后局部进展期直肠癌结局的重要预测因子［26］。病理学T0~2期视为有应答［23］。本研究结果显示：MRI检查预测病理学T0期和T0~2期的准确率、灵敏度与以往报道结果相似［21，23］。联合治疗后N分期的准确率为91.9%，高于以往研究结果（71.9%~86.8%）［23，27-28］。EMVI被认为是局部进展期直肠癌预后不良指标。Jia等［23］的研究中MRI检查EMVI准确率为70.2%。最近评估EMVI研究报告的准确率为85.5%［29］。与本研究结果一致。本研究中EMVI阳性的发生率低于之前报道结果，这表明抗PD‑1治疗局部进展期直肠癌有良好的效果。MRI检查评估系膜筋膜受累的准确率达97.3%，阴性预测值为100.0%。有研究结果显示：MRI检查系膜筋膜受累的准确率为86.0%~94.5%，阴性预测值高达100.0%［23，27，30］。这些研究结果均表明MRI检查在预测系膜筋膜状态方面发挥重要作用。既往关于局部进展期直肠癌新辅助治疗后MRI检查再分期的研究结果显示：对肿瘤残留的高估是主要错误来源［16，21，23，30-31］。T分期过度分期主要发生于因致密纤维化导致直肠壁不均匀增厚的患者。El Khababi等［21］发现在明显纤维化的患者中MRI检查T分期的准确率较低，这与本研究结果一致。部分抗PD‑1治疗后的患者中，炎症伴纤维化在T2WI上表现为均匀的轻至中度高信号，易被误认为是肿瘤残留信号［23］。本研究中仅1例TRG 0~1级高估，治疗后瘤床可见T2WI稍高信号，病变大小与治疗前相似，病理学切片检查中可见大量炎性细胞。本研究中1例联合治疗后MRI检查N分期过度分期的原因是明显纤维化使淋巴结边界难以正确评估。对于联合治疗后EMVI和系膜筋膜，MRI检查均无低估情况，在所有高估EMVI患者中，瘤床周围的纤维化是最常见原因［23］。本研究中，由于邻近直肠系膜筋膜的假阳性淋巴结导致对联合治疗后系膜筋膜受累的高估。本研究存在以下局限性：（1）单中心研究，尚需要大宗病例、多中心研究进一步验证研究结果。（2）缺乏MRI检查和病理学检查结果之间的逐点分析。（3）仅1位医师解释MRI检查结果，需要进一步研究观察者之间的一致性以及结果是否在经验较少的观察者中保持一致性。综上，抗PD-1联合新辅助治疗可有效降低MSS/pMMR型局部进展期直肠癌患者的肿瘤分期；MRI检查对T分期、N分期、EMVI、系膜筋膜和TRG的预测效果较好，但应注意防止过度分期。作者贡献声明 张洁：影像资料收集，分析及文章撰写；许丽雪：统计学资料分析及撰写文章初稿；杨正阳、孙丽婷：临床资料收集及手术标本收集；陈光勇：病理资料收集；姚宏伟、杨正汉：研究设计，论文审阅，总体指导详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
