在生物体的浩瀚生命蓝图中，蛋白质折叠如同一场微观的魔术表演。每一条氨基酸链在合成时，都经历着从无序到有序的蜕变，这一过程决定了蛋白质的功能和活性。然而，蛋白质在核糖体上的折叠，与体外的折叠实验有着显著不同，这背后的奥秘一直困扰着科学界。
蛋白质的折叠历程可以追溯到20世纪初。最早，科学家们在试管中观测到蛋白质可以自发折叠，随后提出了“熵-焓补偿”理论，认为蛋白质的折叠是熵减小和焓增加的结果。然而，随着技术的进步，研究者们发现体外折叠实验与细胞内的实际情况大相径庭。细胞内的折叠环境复杂多变，特别是在核糖体上进行的共翻译折叠（co-translational folding, coTF）与传统的体外重折叠有着本质区别。
近年来，科学家们通过多种先进的技术手段，逐步揭开了共翻译折叠的神秘面纱。研究表明，核糖体不仅是蛋白质合成的工厂，更是折叠调控的重要参与者。核糖体可以通过与新生肽链的相互作用，改变其热力学稳定性和折叠路径，从而影响最终的折叠结果。然而，究竟是何种机制使得核糖体在蛋白质折叠中发挥如此独特的作用，仍是一个未解之谜。
在这个背景下，来自伦敦大学学院（University College London）的Julian O. Streit等人展开了一项引人注目的研究。他们在8月7日在Nature上发表了题为“The ribosome lowers the entropic penalty of protein folding 核糖体降低了蛋白质折叠的熵罚”的研究论文。
他们通过原子级别的结构解析和量化的19F NMR实验，揭示了核糖体如何通过结构性扩展未折叠的新生链，增加其溶剂化，从而相对独立肽链造成熵的去稳定化。这一发现不仅解开了核糖体在蛋白质折叠中的部分奥秘，也为蛋白质进化提供了新的视角。
核糖体上的蛋白质折叠：从无序到有序的旅程
蛋白质折叠是生物学中的一大核心问题。大多数蛋白质在核糖体上合成时便开始折叠，这一过程与其在试管中的重折叠实验结果大相径庭。在体外实验中，蛋白质的未折叠状态往往在非天然条件下进行，而在细胞内，未折叠状态则是在天然条件下存在的。因此，理解细胞内核糖体上蛋白质的折叠路径，对于揭示其折叠机制至关重要。
Julian O. Streit团队通过结合顺磁性松弛增强NMR光谱（PRE-NMR）和原子级分子动力学模拟，确定了模型蛋白在核糖体上和脱离核糖体时未折叠状态的结构。研究发现，核糖体可以使未折叠的新生链结构性扩展，并增加其溶剂化程度，导致相对于独立存在的肽链，其熵去稳定化。这一熵去稳定化现象通过量化的19F NMR实验得到验证，显示其可以减少蛋白质折叠的熵惩罚最多达30 kcal mol−1，从而促进部分折叠中间体在核糖体上的形成。这一现象不仅在其他蛋白质结构域中得到了扩展验证，而且对于某些蛋白质获取其活性构象是必不可少的。
核糖体的保护作用：促进蛋白质进化的新视角
除了在折叠过程中提供独特的热力学效应外，核糖体还在保护新生链免受突变引起的折叠错误中起到了重要作用。这一发现提示，核糖体在支持蛋白质进化中扮演了关键角色。通过将新生链的结构和动态性与其折叠热力学和翻译后结果相关联，研究确立了共翻译蛋白质折叠独特热力学的物理基础。
总结
Streit等人的研究为我们揭示了核糖体在蛋白质折叠中发挥的复杂且关键的作用。通过减少蛋白质折叠的熵惩罚，核糖体不仅促进了蛋白质的正确折叠，还为其进化提供了保护机制。这一发现不仅加深了我们对蛋白质折叠机制的理解，也为未来的研究指明了新的方向。在这场微观的生命魔术中，核糖体无疑是幕后那只无形的手，精巧地操控着每一个折叠瞬间。
