在基因组的浩瀚宇宙中，DNA损伤修复（DNA Damage Repair, DDR）犹如守护者，时刻维护着基因组的完整性。然而，当这一防线失守时，基因的不稳定性将引发各种疾病的洪流，甚至导致癌症的发生。在这场与时间赛跑的修复过程中，BRCA1作为肿瘤抑制蛋白，扮演着至关重要的角色。尽管我们知道RAP80蛋白的招募是BRCA1-A复合物定位到DNA损伤位点的关键一步，但RAP80如何被招募至损伤位点仍然是未解之谜。这一谜题的解开，或许将为抗癌治疗带来新的希望。
研究亮点
深圳大学医学院的朱卫国、唐煌琪和吕雅菲等人发表在PNAS上的研究揭示了DOT1L介导的RAP80甲基化在DNA损伤修复中的关键作用，为BRCA1的定位提供了全新视角，并为抗癌放疗的抵抗机制提供了可能的解决方案。
该研究首次揭示了DOT1L通过甲基化RAP80促进BRCA1-A复合物在DNA损伤位点的招募，进而激活DNA损伤修复机制。通过体外和体内分析，研究表明这一信号通路在维持基因组稳定性中的不可或缺性，且在应对癌症放疗抵抗性方面具有重要的临床意义。这一发现为开发创新的抗癌治疗策略铺平了道路。
详细解读
DNA损伤修复是一个复杂而精密的网络系统，涉及多个细胞通路的协同作用，以确保基因组的稳定性，防止有害突变的累积。BRCA1自从被发现与遗传性乳腺癌和卵巢癌相关以来，其作为肿瘤抑制基因的角色广为人知。BRCA1-A复合物是BRCA1参与DNA双链断裂修复（DSB）的关键，然而，RAP80如何精准定位到损伤位点，并推动BRCA1-A复合物的装载，一直是研究的难点。
该研究团队通过深入分析发现，DOT1L这一甲基转移酶在DNA损伤后被迅速招募至染色质上，随后在RAP80的多个赖氨酸位点上进行甲基化修饰。
甲基化的RAP80能够有效结合泛素化的H2A，从而触发BRCA1-A复合物的装载并启动DNA损伤修复机制。
更为重要的是，临床分析显示，DOT1L表达水平较高且RAP80甲基化程度较高的放疗抵抗性患者，预后效果更佳。这一发现为靶向DOT1L的抗癌治疗策略提供了新的思路，可能显著提升放疗效果。
这项研究不仅揭示了DOT1L在DDR中的重要作用，还为未来开发新型癌症治疗方法提供了理论基础。通过靶向DOT1L，或许可以克服当前放疗过程中遇到的抗性问题，为患者带来更为有效的治疗方案。这无疑是癌症治疗领域的一次重要突破。
