成盐化学计量比

学术其他 2023-03-14 19:09 天津

药物成盐，通常是指在溶液中化合物与带有相反电荷的反离子均电离，然后两者以离子键结合，在合适的溶剂中以盐的形式结晶析出的过程。从成盐的定义可知，成盐的前提条件是成盐组分均可以电离。化合物按照可电离情况可以分为四类：（1）酸性化合物，可以电离提供质子；（2）碱性化合物，可以接受质子；（3）两性化合物，即可以电离提供质子，也可以接受质子；（4）中性分子，不能电离。成盐化学计量比和两者含有酸碱性位点的个数有关。例如，酸和碱分别含有一个酸性位点和碱性位点，则他们可以按摩尔比1:1成盐；如果酸有两个酸性位点，碱只有一个碱性位点，则酸可以和碱按摩尔比1:2成盐。以此类推。两性化合物既可以和酸成盐，也可以和碱成盐，而中性分子则不能成盐。

酸或者碱电离能力的高低可以用电离常数去衡量，如酸的电离常数可以用下面的公式进行计算。酸和碱的电离能力达到一定程度时才能够成盐，并不是只要电离就能够成盐。下表所示的是一些药物常用酸和碱的电离常数。从表中可以看出，不少酸或者将碱含有不止一个酸碱性位点，盐型筛选时需要考虑成盐的摩尔比。当然，有两个甚至更多酸碱性位点也不意味着每个位点都能成盐，具体问题还需要具体分析。因此，在进行盐型筛选时应注意成盐化学计量比。

序号	酸	pK_a1	pK_a2
1	氢溴酸	< −6
2	盐酸	−6
3	硫酸	−3	1.92
4	对甲苯磺酸	−1.34
5	甲磺酸	−1.2
6	苯磺酸	0.7
7	草酸	1.27	4.27
8	马来酸	1.92	6.23
9	磷酸	1.96	7.12
10	帕莫酸	2.51	3.1
11	丙二酸	2.83	5.70
12	L-酒石酸	3.02	4.36
13	富马酸	3.03	4.38
14	柠檬酸	3.13	4.76
15	苹果酸	3.46	5.10
16	醋酸	4.76

序号	碱	pK_a1	pK_a2
1	氢氧化钾	Ca. 14
2	氢氧化钠	Ca. 14
3	精氨酸	13.2	9.09
4	氢氧化钙	12.6	11.57
5	氢氧化镁	11.4
6	胆碱	>11
7	二乙胺	10.93
8	赖氨酸	10.79	9.18
9	葡甲胺	8.03
10	氨丁三醇	8.02

成盐需要考虑的主要有两个因素：一是反离子的选择，二是溶剂的选择。药物分子和反离子pKa的差别较大时可以促进质子的传递，促进成盐反应的进行。选择哪种反离子需要考虑它是否能够和API形成盐。根据以往的经验，如果要形成盐，那么它们的ΔpKa（两者pKa的差值）必须大于2。如果ΔpKa小于2，那么它们可能形成共晶。为弱碱性药物筛选反离子时，反离子的pKa应低于药物分子的pKa两个单位；为弱酸性药物筛选反离子时，反离子的pKa应高于药物分子的pKa两个单位。常见酸或碱的pKa都是有文献报道，而药物分子的pKa可以通过实验测定或者软件模拟。需要注意的是，这只是一个经验规则，并不能覆盖所有的情况。

成盐反应通常是在溶剂中进行，因此，溶剂的种类可能对成盐化学计量比有影响，甚至影响是否成盐。通常所说的电离常数都指的是水溶液中的电离情况，比如上表中的所有数据都是指在水中的电离常数。实际上，同一种酸或者碱在不同溶剂中的电离情况是不一样的。下表所示的是部分酸和碱在不同溶剂中电离常数。如HCl，众所周知是酸性很强的无机酸，在水中的pKa为-6.1，而在ACN中的pKa为8.9。也就是说，HCl在水中更容易电离，而ACN会抑制它的电离。所以在制备盐酸盐时应注意溶剂的选择。麻黄素和乙酸在水中的pKa分别为9.74和4.76，而在甲醇中分别为8.74和9.71。在水中和甲醇中两者的pKa差值分别为4.98和-0.97，所以在甲醇中两者的ΔpKa不足以使酸碱之间发生质子传递，即在甲醇中不会成盐。同样的，如果游离碱有两个碱性中心，可与酸1：2成盐，而在不同的溶剂中也可能得到不同比例的盐。比如某化合物有两个碱性位点，早期盐型筛选发现它可以和草酸按摩尔比1:2成盐。后续研究表明，二草酸盐在甲醇等溶剂中不稳定，会解离为一草酸盐。一草酸盐在特定溶剂中和草酸反应又可以得到二草酸盐。

盐和共晶的主要区别在于是否有质子转移，盐有质子转移，而共晶没有。上文提到是否成盐和两个化合物pKa差值的关系。需要注意的是，同样的酸和碱，是否发生质子转移不仅和pKa差值有关，和反应条件也有关系。E. A. Losev等人研究了β-丙氨酸（β-alanine）和DL-酒石酸（DL-tartaric acid）的二元组份晶体。实验发现两者可以按同样的摩尔比1:1形成盐或者共晶，得到盐和共晶取决于制备的方法。

从上面的例子可以看出，在一定条件下，两个化合物即可以形成盐，也可以形成共晶。实际上，还有更复杂的情况，比如先形成盐，然后盐和其中一个组分又形成共晶。比如，Depakote，他是丙戊酸（valproic acid）和丙戊酸钠（sodium valproate）的共晶。

丙戊酸（valproic acid）和丙戊酸钠（sodium valproate）都有比较明显的缺陷，其中丙戊酸在环境条件下为液体，不便作为口服制剂。而丙戊酸钠吸湿性严重，有存储上的问题。1970年代后期，Abbott Laboratories的实验员发现将丙戊酸和丙戊酸钠混合（1:1）得到的固体不吸湿，性质明显优于单组分。后来成功上市，商品名Depakote。但一直没有得到其晶体结构。从严格定义上讲，由于丙戊酸常温下为液体，所以丙戊酸和丙戊酸钠形成的复合物应该是溶剂化物。溶剂化物和共晶本质上是一样的，都是主客体分子通过分子间作用力结合在同一晶格形成的晶体。

类似的还有伏立康唑（Voriconazole）。伏立康唑可以和草酸按摩尔比1:1成盐，还可以得到1:1.5的复合物。其中1:1.5的复合物单晶结构解析发现不对称结构单元包含一个伏立康唑分子，一分子草酸和半个草酸阴离子。从这两个例子可以看出，研究成盐的比例是有必要的，尤其是存在两个或者两个以上酸碱性位点的化合物，否则有可能会错过一些盐型或者共晶。另外，共晶是通过分子间作用力结合在一起的，能够形成作用力的官能团很多，因此共晶中主客体分子的摩尔比种类相比于盐会更多一些。

氨基酸是生物学上重要的有机化合物，由氨基（-NH2）和羧基（-COOH）的官能团，以及连到每一个氨基酸的侧链组成。氨基酸是构成蛋白质的基本单位，赋予蛋白质特定的分子结构形态，使其分子具有生化活性(biochemical activity)。具有两性。有碱性[二元氨基一元羧酸，例如赖氨酸（lysine）]；酸性[一元氨基二元羧酸，例如谷氨酸（Glutamic acid）]；中性[一元氨基一元羧酸，例如丙氨酸（Alanine）]三种类型。大多数氨基酸都呈显不同程度的酸性或碱性，呈显中性的较少。所以既能与酸结合成盐，也能与碱结合成盐。其中赖氨酸和精氨酸具有较强的碱性，可以和游离酸成盐。而且两者都含有两个氨基，理论上可以和游离酸以1:2成盐。但实际上，其中一个氨基容易和羧基形成内盐，导致只有一个氨基可以和游离酸成盐，形成1:1的盐。如下图所示，赖氨酸乙酸盐的晶体结构显示，赖氨酸相邻的氨基和羧基形成内盐，乙酸和另外一个氨基发生质子转移形成盐。

成盐比例除了常见的1:1，1:2以及2:1外，还有一些比较特别的摩尔比盐型。

Jing Li等人制备了沃替西汀（Vortioxetine）盐酸盐并通过单晶衍射得到其晶体结构。沃替西汀存在一盐酸盐和半盐酸盐。晶体结构显示，一盐酸盐晶胞中含有一个质子化的沃替西汀和氯离子。质子转移到哌嗪中的N1原子。半盐酸盐可以认为是质子化二聚体，每半个阴离子是半质子化的，两个沃替西汀分子通过非常短的氢键连接。一盐酸盐和半盐酸盐的晶体结构如下图所示。

参考文献：

1.Aakeröy, Christer B., Meg E. Fasulo, and John Desper. "Cocrystal or salt: does it really matter?." Molecular Pharmaceutics 4.3 (2007): 317-322.

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3.Sharma, CV Krishnamohan, and Michael J. Zaworotko. "X-Ray crystal structure of C 6 H 3 (CO 2 H) 3-1, 3, 5· 1.5 (4, 4′-bipy): a ‘super trimesic acid’chicken-wire grid." Chemical Communications 23 (1996): 2655-2656.

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