1 表面活性剂定义
“表面活性剂”一词的英文surfactant是由surface active agent（表面+活性+剂）组成的合成词。液体的表面层中存在一种使液面尽可能收缩成最小的宏观张力，即表面张力。降低表面张力是表面活性剂最基本的作用。如下图所示，加入表面活性剂后，表面活性剂通过在液体表面形成一层薄膜，改变液体表面的分子排列方式，从而降低表面张力。由于表面活性剂有降低表面张力的作用，使其具有很多用途，比如乳化作用、润湿作用、增溶作用、分散作用和泡沫作用。表面活性剂广泛应用于化妆品，化工，医药，食品等行业。在临床前制剂开发中，表面活性剂可以提高药物溶解度，形成胶束或者反胶束，同时也是脂质制剂的重要组成部分。表面活性剂除了能够提高难溶性药物溶解度外，还可以作为p-gp抑制剂，抑制p-gp外排，从而提高口服生物利用度。
从化学结构看，表面活性剂是同时包含亲水区域（hydrophilic region）和疏水区域（hydrophobic region）的两亲分子，通常是头部亲水而尾部疏水（也就是亲脂）。下图所示的是Tween 80和Span 80的化学结构式。从结构式可以看出，它们的分子都可以分为两个部分，亲水区域和疏水区域。其中亲水区域含有大量的羟基，而疏水区域则是长链的脂肪烃。 ![]()
2 表面活性剂分类
表面活性剂根据其化学结构可以分为四种主要类型：（1）阴离子表面活性剂（Anionic Surfactants）；（2）阳离子表面活性剂（Cationic Surfactants）；（3）非离子型表面活性剂（Nonionic Surfactants）；（4）两性表面活性剂（Amphoteric (Zwitterionic) Surfactants）。不同类型的表面活性剂具有不同的性质，选择时应加以考虑。临床前制剂中常用的表面活性剂有吐温20（polysorbate 20），吐温80（polysorbate 80），聚氧乙烯蓖麻油EL （polyoxyl 35 hydrogenated castor oil，Cremophor EL），聚氧乙烯40氢化蓖麻油（polyoxyl 40 hydrogenated castor oil，Cremophor RH 40）等等。非离子型表面活性剂相比于离子型表面活性剂具有更高的安全性，因此，临床前制剂中更多使用的是非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂的用量可以到5%甚至更高，而离子型表面活性剂的用量则相对较低，一般低于1%。 Ind. Eng. Chem. Res. 2022, 61, 1, 21–64. Publication Date:January 3, 2022
比较常用的阴离子表面活性剂有十二烷基硫酸钠（Sodium dodecyl sulfate (SDS) or sodium lauryl sulfate (SLS)）。![]()
比较常用的阳离子表面活性剂有十六烷基三甲基溴化铵（cetyltrimethylammonium bromide (CTAB)）等等。3 表面活性剂HLB
表面活性剂的亲水性可以用亲水亲油平衡值（hydrophile and lipophile balance，HLB）来衡量，HLB值是表示表面活性剂亲水性大小的相对数值，HLB值越大，则亲水性越强，亲油性越弱；HLB值越小，则亲水性越弱，亲油性越强。HLB的值可以用下面的公式进行计算：
表面活性剂的HLB值会直接影响到它的性质和应用。在应用时，根据不同的应用领域、应用对象选择具有不同HLB值的表面活性剂。例如，在乳化和去污方面，按照油或污的极性、温度的不同选择合适HLB值的表面活性剂。下表列出了具有不同HLB值表面活性剂的适用场合。
用于水溶液的表面活性剂具有较高的HLB值，常用的表面活性剂HLB值如下图所示。和水不互溶的表面活性剂可以用于脂质制剂。 4 临界胶束浓度
在胶体和表面化学中，临界胶束浓度 （critical micellar concentration，CMC）定义为表面活性剂分子在溶剂中缔合形成胶束的最低浓度。在新药研发中，表面活性剂被广泛用于提高难溶性药物的溶解度和渗透性。在水溶液中，当表面活性剂浓度大于其临界胶束浓度时，表面活性剂会形成聚集体，称之为胶束（micelle）。如下图所示，胶束是自组装形成的结构，有疏水内芯，可以将溶解度低（水溶性）的药物分子固定在胶束内部，从而提高溶解度，其作用机理类似于环糊精。难溶性化合物的溶解度可以通过胶束的方式得到线性提高。一般情况下，表面活性剂的浓度越高，药物的溶解度也越高，但是太大量的表面活性剂有耐受性的问题。比如polysorbate 80的用量超过一定限度时会引起过敏性反应。使用表面活性剂也可以和其它方法联用进一步提高药物的溶解度，如调节pH。不稳定的药物可以通过胶束的形式提高其稳定性，可以将药物分子包封在胶束内，从而提高药物的稳定性。但是，包封也可能会影响化合物的药代动力学，所以需要谨慎。
CMC是表面活性剂的重要特性参数。在表面活性剂浓度达到 CMC 之前，溶液表面张力会随着表面活性剂的浓度改变而发生强烈变化。在达到CMC后，溶液表面张力保持相对恒定或以较低的斜率变化。给定介质中表面活性剂的 CMC 值取决于温度、压力和其他表面活性物质和电解质的存在和浓度。胶束仅在高于临界胶束温度时形成。测定表面活性剂临界胶束浓度的方法很多，常用的方法有表面张力法、电导法、染料法、浊度法、荧光探针法、光散射法等。但上述各种方法均有其局限性，电导法只适于测量离子型表面活性剂的CMC；染料法测量CMC所需设备简单，但因颜色变化不够明显，影响CMC测量的准确度，有时因加入染料可能对体系的临界胶束浓度有影响，可能导致错误的测量结果；浊度法也因所用烃溶解物影响表面活性剂临界胶束浓度的问题，所测CMC准确度受到影响；荧光探针法操作简单，对体系无特殊要求，探针用量少，对体系的干扰小, 但需要配制芘探针的苯溶液，苯有毒性而且操作过程繁琐；光散射法要求所测溶液非常干净，受限制因素较多。
