孙宁玲｜肾动脉去交感神经消融术在高血压治疗中的评价

肾动脉去交感神经消融术在高血压

治疗中的评价

Evaluation of renal sympathetic denervation in the treatment of hypertension

孙宁玲

作者单位：100044 北京大学人民医院高血压科

通信作者：孙宁玲，电子信箱：sunnl@263.net

引用本文：

孙宁玲. 肾动脉去交感神经消融术在高血压治疗中的评价[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(3): 193-197. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.03.001.

全球约有12.8亿的高血压患者，在成年人口中约1/3患有高血压，目前我国30～79岁人群中高血压的患病人数为2.57亿^[1]。《中国心血管健康与疾病报告2021》指出，我国25～45岁居民血压正常高值的检出粗率已经高达42.9%～45.5%^[2]。近年多项研究证实，进一步将目标血压降至130/80 mmHg，可以使患者进一步获益。然而，与之形成鲜明对比的是，全球平均高血压控制率仅在13.8%，我国高血压控制率约在16.8%。因此，进一步丰富降压药物与手段，优化血管管理策略，是目前的临床需求。高血压治疗长期以来是"二驾马车"，即生活方式干预和药物治疗，但研究发现，我国高血压药物治疗的依从性一直不容乐观，仅44.8%的高血压患者能坚持每月就诊1次，63.9%能在家中自测血压，而50%在1年内停用降压药物，12.4%每周漏服降压药物≥1次。这些都阻碍患者规律服药和血压得到控制^[3]，因此需要有一些新的治疗手段来改善血压的控制，这就派生出"第三驾马车"——介入性微创治疗高血压方法，肾动脉去交感神经消融术(renal sympathetic denervation，RDN)就是其中之一。

1.1  肾脏血管周围的神经分布及交感神经机制

血压升高的机制之一是交感神经激活。基础研究发现，肾脏神经分布是广泛的，交感神经为73.5%，副交感神经为17.9%，感觉神经为8.7%^[4]。肾脏交感神经占全身交感神经的47%，当人体交感激活增高时，肾脏交感激活首当其冲。肾脏交感的传出和传入神经激活是导致血压升高的主要机制。以往曾经认为，肾脏仅有交感神经无迷走神经，但近期的研究发现，肾动脉和肾盂周围存在胆碱能神经轴突(预示迷走神经的存在)，刺激交感神经血压升高，当刺激迷走神经血压下降^[5]，而RDN可以部分阻滞肾交感传出和传入神经纤维，选择性标测RDN可以有针对性地消融交感神经，通过调节肾和中枢神经之间过度激活的交感神经信号，降低肾和全身交感神经活性，从而起到控制高血压发生、发展的作用。

1.2  国际临床试验研究证实RDN治疗高血压安全、有效

随着临床试验研究的开展，对RDN的理解在不断深入，其治疗技术平台也在不断完善。目前，根据消融能量源的不同主要分为射频消融、超声消融(二者均称之为能量消融)，化学(无水乙醇)消融以及冷冻消融等。射频消融是RDN疗法中应用最多的能量方式，其发展主要经历了两个阶段。第一阶段是以美敦力SYMPLICITY Flex™为代表的单电极导管时代，第二阶段是由美敦力SYMPLICITY Spyral™多电极导管开启。无论使用射频能量还是超声能量进行消融，现已公布的临床试验结果均显示RDN治疗高血压是安全、有效的，其疗效和降压特征独立于伴随的降压药物，可作为药物降压治疗的辅助治疗。近年来，基于射频能量和超声能量的RDN作为高血压微创手术治疗的一种技术已相继于2023年11月获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准、2024年4月获得中国的国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批准用于高血压治疗，并作为高血压治疗的辅助手段。

在能量消融后，经皮肾动脉血管壁内注射无水乙醇的化学消融RDN也已完成了3项临床研究。其中，First-in-Human研究^[6]结果显示，在RDN后6个月时诊室血压降低了22 mmHg，后在真实世界的12个月随访中，与基线相比24 h动态血压下降了10 mmHg，诊室血压降低了20 mmHg。而在TARGET BP OFF-MED研究^[7](没有药物降压治疗的背景下)中则显示出了阴性的结果，化学消融RDN组与假手术组比较，无论是24 h动态血压还是诊室血压在血压降低方面均无统计学差异，降幅分别为1.5 mmHg和4.6 mmHg。在以上研究的背景下，研究者进一步改进了方法，设计了在药物降压治疗背景下进行的TARGET BP I ON-MED研究^[7]，其结果于2024年4月8日在美国心脏病学会(American College of Cardiology，ACC)年会上公布，研究结果显示，RDN治疗3个月时，化学消融RDN组与假手术组比较，24 h收缩压降幅为(－10±14.2)mmHg比(－6.8±12.1)mmHg(组间差异－3.2 mmHg，P＝0.049)。在安全性指标方面，化学消融RDN组报告了更多需要干预或药物调整的低血压的发生(4%比0%，P＝0.02)。综上，国际上已完成的肾动脉交感神经的能量消融和化学消融的临床试验，均显示了RDN在高血压治疗中的效果是明显的，可以作为高血压药物治疗血压控制不良的一种辅助方法。

与国际同步并行的我国4项RDN治疗高血压的临床研究，有3项已于2023年底结束，相继递交给了NMPA审批。我国进行的RDN研究均为随机对照假手术的为期6个月的试验，3项临床试验的结果见图1～3^[8-10]，有共性也有各自的特点。

msRDN：标测/选择性肾动脉去交感神经消融术；Sham：假手术

图1 SMART研究中诊室收缩压控制率和药物复合指数^[8]

RDN：肾动脉去交感神经消融术；Sham：假手术

图2 Netrod-HTN研究中血压下降幅度和血压达标率^[9]

RDN：肾动脉去交感神经消融术；Sham：假手术

图3 Iberis-HTN研究中诊室血压下降幅度^[10]

2.1  3项研究的共性

(1)均采用以射频能量为技术平台的肾动脉消融系统。均以假手术作为对照，6个月为终点时间，观察时间相对较长。

(2)入选患者在随机分组时诊室血压均≥150/90 mmHg且收缩压≤180 mmHg。应用抗高血压药物治疗至少4周。

(3)均采用质谱法测定尿中药物以评价服药的依从性。

(4)与基线比较，RDN组治疗6个月后诊室收缩压均降低22～25 mmHg(表1)。

表1 RDN术后6个月结果比较

注：RDN：肾动脉去交感神经消融术

(5)均按照研究的假设完成了试验，经过6个月的治疗，RDN组与假手术组比较在血压控制方面有效性更明显且安全性好。

2.2  3项研究的不同点

(1)主要研究终点不同：SMART研究采用双终点，即药物复合指数RDN优效[RDN组比假手术组用药减少(药物复合指数低)具有统计学意义]，而血压达标(血压<140/90 mmHg)2组间为非劣效(2组达标，无统计学差异)；Netrod-HTN研究是以RDN组血压降低幅度优效假手术组；Iberis-HTN研究是以24 h动态血压下降幅度优效假手术组。

(2)RDN的技术及设备不同：SMART研究采用肾神经标测/选择性消融系统(SyMapCathI®/SymPioneer S1®系统)消融肾动脉主干；Netrod-HTN研究采用6电极网篮状肾动脉射频消融系统，消融肾动脉主干及分支；Iberis-HTN研究采用多电极多腔螺旋导管系统，消融肾动脉主干及分支。

(3)RDN过程中的药物应用不同：SMART研究按照血压是否达标进行加药和减药，而加药和减药均按照标准化操作规程(SOP)进行，以药物复合指数来计算服药量；Netrod-HTN研究治疗全过程中采用硝苯地平控释片和氢氯噻嗪2种药物；Iberis-HTN研究采用2种以上的降压药物。

RDN的技术发展走过了近15年的时间，从早期的临床研究SYMPLICITY HTN-1^[11]到随后开展的SYMPLICITY HTN-2^[12]均显示RDN有良好的降压效果，令人欢欣鼓舞，但2014年公布的随机、假手术对照研究SYMPLICITY HTN-3^[13]未能获得术后6个月的阳性结果，促发了我们对RDN治疗高血压的思考，也促进了对器械和临床研究方法的革新。在这个过程中引出了一些令人思考的问题：适合做RDN的最佳人群是哪些？消融的设备是否需要改进？评价RDN成功的标准是什么？哪些指标对RDN术后随访会带来帮助？

3.1  RDN的适宜人群

哪些患者适合做RDN，在RDN的科学声明中已有明确阐述^[14]。难治性高血压且中青年血管弹性较好的高血压人群仍然是RDN的主流治疗患者，不能耐受降压药物且高血压已经导致了器官损害的患者，高血压药物治疗依从性很差的患者，这些都是可以考虑实施RDN的人群。但评估RDN效果的一些重要手段就是药物的依从性，SYMPLICITY HTN-3的失败原因分析中，患者依从性评估没有采用硬指标测定(尿中药物质谱测定)是原因之一。成功实施RDN需要在医生和患者的共同决策下完成知情同意。在RDN技术操作层次需要有导管操作经验丰富的医生，术前应对患者充分评价(介入医生和高血压医生共同讨论患者的适应证及操作)，在术后随访中需采用诊室外血压测量，减药分析需要有尿液质谱检测。

3.2  消融设备的改进

消融导管系统在近10余年已做了很大的改进，从SYMPLICITY FLEX™导管到SYMPLICITY SPYRAL™导管，超声消融Paradise™球囊型超声导管，以及我国自主研发的标测选择性消融系统(SymPioneer S1®TM系统)和网状多电极消融系统，这些设备和导管的改进使得RDN的操作更智能、更准确以及更方便。

3.3  RDN的评估指标

3.3.1  血压下降幅度

动态血压仍应作为评价RDN术后效果的主要指标，因为血压控制不良及难治性高血压总存在夜间血压升高的现象。研究已显示，RDN不仅可降低白昼的血压，对于夜间的血压下降更为明显。采用24 h动态血压监测方法评价RDN术后全天血压控制及夜间血压下降的效果已获得指南推荐。但仍有两类患者需慎重，第一类是超级肥胖者(体质指数>35 kg/m²)，臂围过宽，大号袖带也无法包裹臂围；第二类是夜间重度失眠或焦虑患者，这两类人群使用动态血压监测评估RDN术后血压是不准确的。尽管动态血压监测存在一定的问题，但基于大部分患者的需求，我国RDN科学声明中仍做出了推荐，即在决定进行RDN手术前及评估中，应进行诊室血压、动态血压和家庭血压测量，确定血压水平。

3.3.2  血压达标率和药物复合指数

在判断RDN疗效方面，仅看血压下降幅度够吗？所有已结束的RDN试验已证实RDN降低血压的幅度是明确的，除此之外血压的达标率和药物复合指数也应被采纳。SMART-HTN研究、美敦力和Recor研究都采用了药物复合指数的概念，其意义在于RDN治疗后通过药物的剂量和种类来计算药物复合指数，以证实RDN比假手术用药更少，结果显示RDN术后3个月，RDN组的药物复合指数(用药的数量和剂量)明显低于假手术组，进一步证实了FDA批准的适应证，即RDN可以作为高血压药物治疗的一种辅助治疗。

3.3.3  血压目标范围内时间

在判断RDN远期疗效方面，除进行诊室血压及诊室外血压(动态血压及家庭血压)评估外，目前提出了血压目标范围内时间(time in target range，TTR)的概念。SPYRAL HTN-ON MED是一项全球多中心、随机、对照试验，其目的在于评估Symplicity Spyral RDN系统用于治疗未被控制的高血压的有效性和安全性。事后分析结果也显示，6个月时RDN组的药物复合指数显著低于假手术组，RDN组血压控制在TTR高于假手术组^[15-16]。队列研究结果显示，TTR独立于血压水平可预测心血管风险，较高的TTR与较低的心血管风险和全因死亡风险相关^[17]。2023年欧洲高血压指南^[18]指出，降压治疗的保护作用还取决于在血压控制目标内的时间，心血管事件与TTR或血压负荷之间的关系进一步证实了这一点。TTR的监测是一个动态的过程，需要定期进行血压测量和记录。因此，家庭血压监测是评估TTR的重要方法之一。目前关于TTR仍无确切标准，多数文献采用四分位数的TTR分组模式进行分析，提示随访期间75%以上的TTR患者可显著获益，因此可将它称之为TTR合格标准。

尽管RDN在高血压治疗中已经获得成功，并被美国FDA和中国NMPA批准用于难治性高血压、血压控制不良或不耐受降压药物的高血压患者的血压控制的辅助治疗方法，但还是应当看到RDN目前获批的适应证是源于临床试验的结果，在真实世界中仍有许多不确定性，如高血压适应证选择的合理性、高血压患者疾病的复杂性、掌握操作导管技能的程度等，基于规范开展RDN技术是保证"第三驾马车"能够正常实施的关键，为此我国于2023年公布了第一部《经皮去肾神经术治疗高血压中国专家科学声明》^[14]。在这部科学声明中给出了预测RDN疗效的预测因子，评估RDN临床研究疗效的新方法，明确了适应人群、操作方法和临床路径，最后还提出了7点临床建议。制定这些RDN指导规范为有序实施RDN带来了帮助。

总之，不同消融方式的RDN，在全球范围内已开展了多项研究，我国也已有4项相关临床研究，证实了其具有一定的有效性和安全性。但未来我们将如何在这几种RDN消融方式之间做取舍，在这个领域会是射频独大还是百家争鸣，还都未可知。