专题｜肺癌患者免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的临床特点和预后分析

肺癌患者免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的

临床特点和预后分析

Clinical characteristics and prognosis of cardiotoxicity associated with immune checkpoint inhibitors in lung cancer patients

曹文莉 韩森 聂鋆 戴玲 胡维亨 田广明 张洁 马向娟 陈筱玲 吴頔 龙皆然 韩金娣 张自然 张攀攀 郝倩云 王洋 方健

作者单位：100142 北京大学肿瘤医院，北京市肿瘤防治研究所恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，胸部肿瘤内二科

通信作者：韩森，电子信箱：hansen@bjmu.edu.cn；方健，电子信箱：fangjian5555@163.com

引用本文：

曹文莉, 韩森, 聂鋆, 等. 肺癌患者免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的临床特点和预后分析[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(2): 106-111. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.02.003.

近年来，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)作为一种新兴的抗肿瘤治疗手段越来越受到关注^[1]。肿瘤治疗领域常见的免疫检查点包括PD-1(programmed cell death 1)、PD-L1(programmed cell death ligand 1)和细胞毒性淋巴细胞抗原4(cytotoxic lymphocyte antigen 4，CTLA-4)。ICIs通过阻断T淋巴细胞的负性调节机制，激活患者的免疫系统，更好地识别和攻击癌细胞^[2-3]。但它在提高患者生存率的同时，也伴随一些不良反应，即免疫治疗相关的不良反应(immune related adverse events，irAEs)^[4-5]。其中心脏毒性成为一个备受关注的问题，临床表现包括心律失常、心肌炎和心力衰竭等症状^[6-7]。免疫相关性心肌炎的发生率较低，但是一旦发生危害极大^[8]。然而，免疫治疗引起心脏毒性的机制尚不完全清楚^[9]。

目前大部分研究关注癌症的综合分析，尚缺乏针对肺癌患者免疫相关心脏毒性的系统性总结。ICIs相关心肌炎诊断的金标准为心内膜活检，其临床表现及相关化验检查缺乏特异性，因此较难明确诊断，且缺乏统一标准^[10]。本研究将对肺癌患者ICIs相关心脏毒性的临床数据进行系统分析，总结临床特点，深入认识这类少见但严重的irAEs，从而加强对免疫治疗相关心脏毒性的早期识别与管理，进一步提高肺癌患者的生活质量和改善预后。

2.1  基本临床资料

本研究纳入2016年1月至2023年12月接受免疫治疗的肺癌1 004例患者，有65例(6.5%)发生ICIs相关心脏毒性，其中男性49例(75.4%)，女性16例(24.6%)。年龄47～85岁，中位年龄65岁。病理类型：NSCLC 42例(其中鳞癌19例，非鳞癌23例)，SCLC 23例。NSCLC分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期1例，Ⅲ期8例，Ⅳ期31例；SCLC中广泛期22例，局限期1例。既往合并基础心血管疾病患者35例(53.8%)，具体类型：高血压30例、陈旧性脑梗死4例、心律失常5例(心房扑动、心动过速、二度房室传导阻滞各1例，心房颤动2例)、冠心病7例、卵圆孔未闭1例(1例患者可同时合并多种心血管疾病)；既往未合并心血管疾病30例(46.2%)。

2.2  免疫治疗情况

接受PD-1单抗治疗44例(67.7%)，PD-L1单抗治疗11例(16.9%)，联合CTLA-4单抗、IL-2单抗、抗TIGIT单抗、LAG-3抗体等10例(15.4%)。单纯免疫治疗10例(15.4%)，联合其他免疫治疗10例，联合化疗39例，联合靶向治疗6例(表1)。20例(30.8%)患者发生心脏毒性前接受过胸部病灶放疗。

表1 65例出现免疫治疗相关心脏毒性肺癌患者的治疗方案(例)

注：卡度尼利单抗为PD-1＋CTLA-4，IBI363为PD-1＋IL-2

2.3  ICIs相关心脏毒性的发生时间

从开始接受免疫治疗到出现心脏毒性的时间为1～759 d，中位时间为110 d。其中10例(15.4%)发生在首次免疫治疗后的30 d内，28例(43.1%)发生在首次免疫治疗后的90 d内(图1)。按照接受免疫治疗的用药周期数计算，免疫治疗相关心脏毒性出现在接受免疫治疗后的1～30周期，中位数为3周期。其中，在第1周期免疫治疗后就发生心脏毒性的患者为9例(13.8%)，第2周期后发生心脏毒性的患者为23例(35.4%)，即32例(49.2%)患者心脏毒性发生在ICIs治疗的前2个周期(图2)。

编号1是免疫治疗1 d后出现心脏毒性，编号2、3、4和5是免疫治疗3 d后出现心脏毒性，以此类推

图1 65例患者免疫治疗相关心脏毒性的发生时间

图2 患者发生免疫治疗相关心脏毒性时接受的免疫治疗周期数

2.4  ICIs相关心脏毒性的临床表现

15例(23.1%)患者出现心慌、胸闷、乏力、疼痛甚至晕厥等症状；50例患者无相关症状。41例(63.1%)患者出现心电图的明显异常或动态改变，具体类型：传导阻滞6例(一度房室传导阻滞4例，右束支传导阻滞2例)、心动过速10例、心动过缓7例，ST-T改变9例，室性期前收缩4例，心房扑动1例，心房颤动1例(1例患者可同时合并多种心电图改变)；24例(36.9%)患者无明显心电图异常。65例患者均出现心脏生物标志物(CK-MB、hs-cTnI)的升高，其中仅CK-MB升高者14例，仅hs-cTnI升高者38例，CK-MB和hs-cTnI均升高者13例。34例患者进行了超声心动图检查，显示左心室舒张功能减低7例、室壁节段运动异常2例，无左心室射血分数明显下降者。心脏磁共振提示心肌水肿、延迟强化1例。

2.5  ICIs相关心脏毒性的诊断

按照免疫治疗相关心肌炎的诊断标准，诊断"明确的心肌炎"1例(1.5%)；无"可能性较大的心肌炎"；"有可能的心肌炎"5例(7.7%)；"亚临床心肌损伤"59例(90.8%)。56例患者心肌炎分级为G1；5例患者心肌炎分级为G2；G3、G4级心肌炎各2例。在发生免疫治疗相关心脏毒性的同时，30例(46.2%)患者合并其他irAEs，包括免疫性肌炎/肌无力3例(4.6%)、免疫性肝炎/肝功能异常7例(10.8%)、免疫性甲状腺炎/甲状腺功能异常8例(12.3%)、免疫性胰腺炎/血糖异常2例(3.1%)、静脉血栓栓塞症2例(3.1%)、免疫相关性肺炎7例(10.8%)、免疫相关性神经炎1例(1.5%)、免疫相关性皮疹6例(9.2%)、心力衰竭2例(3.1%)、免疫相关性肾损伤3例(4.6%)、肾上腺功能减退1例(1.5%)(1例患者可同时合并多种并发症)。

2.6  ICIs相关心脏毒性的治疗

16例(24.6%)患者接受了糖皮质激素治疗，其中2例患者同时联合了丙种球蛋白或其他免疫抑制剂治疗；49例(75.4%)患者病情较轻未进行特殊治疗。41例(63.1%)患者在后续的抗肿瘤治疗过程中，重启了免疫治疗；17例(26.2%)患者永久终止免疫治疗；7例(10.8%)患者后续治疗情况不详。

2.7  免疫治疗的疗效和患者的预后

本研究对所有患者进行了随访，末次随访时间为2024年1月22日。截至末次随访时间，25例患者发生死亡，39例患者存活，1例患者失访(失访率1.5%)。9例患者免疫治疗后未行疗效评估，19例患者最佳疗效评估为疾病稳定(stable disease)，35例患者最佳疗效评估为疾病部分缓解(partial response)，2例患者免疫治疗后疾病进展(progressive disease)。

Kaplan-Meier生存分析结果显示，NSCLC患者的中位无进展生存期(progression free survival，PFS)为732 d(95%CI：378～1 085 d)；SCLC患者的中位无进展生存期为391 d(95%CI：0～900 d)，见图3。肺癌患者的总生存期因目前随访时间较短，中位生存期的观察终点尚未达到。

PFS：无进展生存期；NSCLC：非小细胞肺癌；SCLC：小细胞肺癌

图3 肺癌患者发生免疫治疗相关心脏毒性的生存情况

既往研究中ICIs相关心肌炎的发生率约为1%^[13]。本研究中，65例患者中只有1例(1.5%)为明确的心肌炎，其他患者归为"亚临床心肌损伤"和"有可能的心肌炎"。但免疫治疗后共有65例(6.5%，65/1 004)患者出现心脏标志物升高，代表着潜在的心脏毒性，这一数据应引起临床的警惕，即ICIs相关心脏毒性可能并不罕见。本研究中，大部分患者无相关症状，如果未及时进行心电图和心脏标志物检查，多数已出现心脏毒性的患者并不能及时被发现。但目前，也尚无准确的检查能够预测ICIs相关心脏毒性的发生^[11]。

了解ICIs相关心脏毒性的发生时间，有利于早期识别并及时采取治疗措施。本研究中，从开始接受免疫治疗到出现心脏毒性的中位发生时间为110 d，其中15.4%(10/65)发生在首次免疫治疗后的30 d内，43.1%(28/65)发生在首次免疫治疗后的90 d内。免疫治疗的中位数仅为3周期，49.2%(32/65)发生在接受免疫治疗的前2个周期。国外一项研究报道，196例接受ICIs治疗的肺癌患者中，23例(11.7%)患者发生ICIs相关心脏毒性，其中位发生时间为46 d^[14]。国内最新研究报道，ICIs相关心脏毒性的中位发生时间为40 d，其中31.4%发生在首次免疫治疗后的30 d内，74.3%发生在首次免疫治疗后的90 d内^[15]。但该研究并不是针对肺癌，而是多种实体肿瘤患者，其ICIs相关心脏毒性的中位发生时间明显短于本研究，这可能表明肺癌ICIs相关心脏毒性发生时间比其他肿瘤略晚。总体来说，ICIs相关心脏毒性的发生时间一般比较早，因此，在接受免疫治疗的初始阶段就需要特别关注这类irAEs。一般建议在潜在的心脏毒性窗口期，即在第2和第4免疫周期给药之后，以及基线期进行心脏监测(包括心电图、肌钙蛋白I、CK-MB和超声心动图)。

本研究中，既往合并基础心血管疾病的患者比例高达53.8%，其中以高血压最为常见，这可能提示合并心血管疾病既往史的肿瘤患者发生心脏毒性的风险更高^[16]。但本研究没有设置对照组，不能进行准确的危险因素分析。本研究65例患者中接受PD-1单抗治疗44例(67.7%)，PD-L1单抗治疗11例(16.9%)，联合其他ICIs治疗10例(15.4%)。表明PD-1单抗可能比PD-L1单抗具有更高的心脏毒性，其中替雷利珠单抗的占比最高(23.1%)。单纯免疫治疗10例(15.4%)，免疫治疗联合其他治疗55例(84.6%)。表明免疫联合用药可能比免疫单药的心脏毒性发生率更高，其中免疫联合化疗的占比最高(60.0%)。一项肺癌免疫治疗心脏毒性的荟萃分析发现，单药抗PD-1单抗的心脏毒性大于单药抗PD-L1单抗；双免疫抑制剂PD-1联合CTLA-4具有最高的心脏毒性^[17]。国外病例报道，ICIs相关心肌炎患者中，接受抗PD-1药物患者死亡率高达46%，接受PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的患者死亡率达到67%^[18]。

虽然发生心脏毒性，但仅有24.6%(16/65)患者接受糖皮质激素治疗，大部分患者未进行特殊处理；后续治疗中63.1%(41/65)患者重启免疫治疗。一般来说，患者一旦发生心脏毒性，不宜继续免疫治疗^[19]，但国外也有重启免疫治疗的病例报道^[20]，这仍处于探索阶段，需要更大样本量来证实，因此临床工作中一定要慎重。

在65例发生ICIs相关心脏毒性患者中，NSCLC患者的中位PFS接近2年，这一数据似乎优于既往相关免疫治疗临床试验的数据。如帕博利珠单抗联合化疗在晚期肺鳞癌中的中位PFS仅有6.4个月^[21]，在非鳞癌中的中位PFS仅有9个月^[22]。本研究中SCLC患者的中位PFS接近1年，这一数据似乎也优于既往临床试验的数据。这都表明，免疫治疗相关心脏毒性可能对于肺癌患者的长期预后影响不大。或者说，尽管免疫治疗过程中出现了不同程度的心脏毒性，但只要度过开始阶段的"危险期"，后续对于PFS的影响不大，甚至有可能从免疫治疗中的获益更大。

本研究还存在许多不足之处：(1)研究的样本量不大，且来自单中心。研究缺乏合适的对照组，不能对于发生免疫相关心脏毒性的危险因素进行分析。(2)只有心脏生物标志物升高，并不能明确诊断为心肌炎^[23]，临床上属于亚临床心肌损伤。明确的心肌炎需要心内膜活检明确诊断，而且是排他性的诊断，严格来说，本研究的纳入标准可能过于宽泛，缺乏特异性。

综上所述，肺癌免疫治疗相关的心脏毒性在临床并不罕见，以接受PD-1单抗治疗和与其他抗肿瘤治疗联合时更易发生，且发生时间较早。肺癌ICIs相关心脏毒性以亚临床心肌损伤和有可能的心肌炎为主，对患者的总体预后影响不大。

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