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乳腺癌治疗相关心血管毒性风险的
临床评分体系构建及效能评估
Construction and efficacy evaluation of clinical scoring system for breast cancer treatment-related cardiotoxicity
朱梓嫣 陈佳慧 张玲云 黄宇峰 朱玮 程蕾蕾
作者单位：200032 上海，复旦大学附属中山医院心内科（上海市心血管病研究所）、心脏超声诊断科（上海市影像医学研究所）、普外科甲状腺、乳腺外科、科研处、宣传部；200032 上海市老年医学中心综合办公室
通信作者：程蕾蕾，电子信箱：cheng.leilei@zs-hospital.sh.cn
引用本文：
朱梓嫣, 陈佳慧, 张玲云, 等. 乳腺癌治疗相关心血管毒性风险的临床评分体系构建及效能评估[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(2): 99-105. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.02.002.
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目的
运用《乳腺癌治疗相关心血管毒性临床评分表》对乳腺癌入院患者进行心血管疾病危重程度的评估，比较评分表对心脏毒性的判断结果与医生诊断的一致性，从而评估该评分表对心脏毒性的筛查效果，以协助乳腺癌患者心血管疾病的早发现和早治疗。
方法
单中心回顾性研究。纳入2016年1月至2019年12月在复旦大学附属中山医院普外科行乳腺癌手术治疗的患者，记录其年龄、放疗史等一般临床资料，使用本项目课题组拟定的《乳腺癌治疗相关心血管毒性临床评分表》对患者进行术前心血管疾病危重程度和是否耐受术后放、化疗的评估，将年龄、既往史、心电图异常、超声心动图异常、蒽环类治疗史等不同危险因素按影响程度赋值并求和，结果评分<9分视作低危人群，≥9分且<15分为中危人群，≥15分即为高危人群。将评分表的评估结果与心内科医生的临床诊断进行比较，分析评分表的有效性。
结果
共行乳腺癌手术1 989例，其中921例完成评分表与临床评估，女性916例，男性5例。根据评分表评定为低危人群的有861例，中危人群37例，高危人群23例。心内科医生评定为低危人群的有866例，中危人群43例，高危人群12例。统计结果显示，该评分表的中高危检测敏感度为94.55%(95%CI：84.88%～98.86%)，特异度99.08%(95%CI：98.19%～99.60%)，阳性预测率86.67%(95%CI：76.48%～92.85%)，阴性预测率99.65%(95%CI：98.96%～99.88%)，整体准确率为98.81%(95%CI：97.87%～99.40%)。该评分表整体准确率高，尤其是针对高危人群的鉴别效果明显(高危C评级敏感度100.00%，95%CI：85.18%～100.00%)。但相对而言，其对低危与中危边缘值界定标准模糊，导致中危B评级的敏感度为90.62%(95%CI：74.98%～98.02%)。在加入冠状动脉中度狭窄与频发期前收缩两项较高赋值项(9分)后，中危B评级与高危C评级间特异度下降为77.08%(95%CI：62.69%～87.97%)。
结论
《乳腺癌治疗相关心血管毒性临床评分表》操作便利，对中高危心脏毒性的预测敏感性较高，对术前风险和术后是否耐受放、化疗的评估具有参考价值。
肿瘤的全球发病率居高不下，目前乳腺癌已成为全球排名第一的恶性肿瘤，《全球乳腺癌统计报告》显示，2020年全球新增约226万病例，占女性恶性肿瘤发病率和死亡率的首位[1]。乳腺癌的治疗方法包括化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗以及手术治疗等，其中，化疗是主要的治疗手段[2-4]。随着乳腺癌诊疗水平不断提高，患者的生存时间逐渐延长，5年生存率达到了90%[5]。但乳腺癌治疗所产生的不良反应严重威胁着患者生命，其中心血管疾病已成为乳腺癌人群最常见的死亡因素，而乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗、放疗均会引起相关心脏损害[6]。这不仅在一定程度上限制了这些药物的临床应用，也对乳腺癌幸存患者的远期预后及生活质量造成严重不良影响。与肿瘤治疗相关的心血管损害常被称为心脏毒性。心脏毒性不仅指心力衰竭和左心功能不全，还包括许多其他损害，如高血压、心肌缺血、心律失常、肺动脉高压、心包疾病、瓣膜疾病、外周血管疾病以及动静脉栓塞等[7]。预测乳腺癌术后放化疗患者心脏毒性的方法主要是根据医生诊断，然而，由于现行临床专科诊治，乳腺外科医生不能及时作出诊断与预判，亟待更为简便有效的评估方法，以期早发现乳腺癌术后患者的心脏毒性。本研究根据2022年的初步研究结果[8]，对预测心脏毒性临床评分表进行了优化、再验证。同时，比较评分表对心脏毒性的判断结果与医生诊断的一致性，从而评估该评分表对心脏毒性的筛查效果，以协助乳腺癌患者心血管疾病的早发现和早治疗。
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对象和方法
本研究为单中心回顾性研究。检索2016年1月至2019年12月在复旦大学附属中山医院普外科行乳腺癌手术治疗的患者病例。选择乳腺癌继发心脏毒性病例中特征性指标建立诊断评分体系。确定每个特征性指标的赋分，以及鉴别是否继发心脏毒性的评分界值。
纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)因乳腺癌入院；(3)行乳腺癌手术；(4)临床资料完整。排除标准：患者信息缺失。观察指标：(1)一般资料：年龄、性别、既往史等；(2)实验室检查指标：肌钙蛋白、利钠肽、D-二聚体等；(3)心电图及超声心动图结果。
本研究已取得复旦大学附属中山医院伦理委员会的正式批件(B2021-150)。本研究为回顾性研究，免除签署书面知情同意书。
根据乳腺癌治疗相关心血管毒性危险因素、肿瘤治疗相关心脏毒性定义及检查指标确定评估心脏毒性的风险因子，根据各风险因子的权重给予不同系数赋值，用以计算患者的风险评估值，各指标赋值是依据该指标预测心脏毒性的可能性大小，即分值越大代表预测心脏毒性的可能性越大。1分表示该指标为心脏毒性的危险因素，但权重较小；2分表示该指标有一定的概率可以预测心脏毒性；3分表示该指标预测心脏毒性的概率较大；4分表示该指标出现可直接诊断为心脏毒性，需要立即治疗。
评分表构建过程如下：首先，查阅相关资料确定心血管疾病的高危因素、相关临床症状以及客观临床检查方法[9-10]，初步制定表格；然后，邀请心血管内科、肿瘤、影像、心电图、超声心动图、药学、乳腺外科、核医学等学科专家对表格进行讨论，对表格内容进行修改；同时，结合作者团队的临床实践经验，将修改后的评分表录入小程序，由肿瘤内科、乳腺外科的医生及患者填写，最终收集到250份数据，由两位经验丰富的肿瘤心脏病专科医生对收集到的数据各自独立评估和匹配，不匹配的项目再进行调整，得到最终版的评分表(本表在2022年研究结果的基础上进行了优化)，见表1。
表1 乳腺癌治疗相关心血管毒性
临床评分表
注：HER2：人表皮生长因子受体2；PD-1：程序性死亡蛋白1；PD-L1：程序性死亡蛋白配体1；cTnI：心肌肌钙蛋白I；cTnT：心肌肌钙蛋白T；BNP：B型利钠肽；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；QTc：校正后Q-T间期；ST-T：ST段T波；LVEF：左心室射血分数；ST2：可溶性生长刺激表达基因2蛋白；新发心率、血压变化定义为静息状态测2次均符合条件，中间间隔至少15 min
1 新发严重心律失常
指治疗期间出现新发的频发房性心律失常、频发交界性心律失常、频发室性心律失常、心房扑动、心房颤动及心电图校正后Q-T间期(corrected Q-T interval，QTc)延长。
2 新发心功能不全
指治疗期间超声心动图示左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<55%且较基线下降10%以上，或利钠肽大于正常上限且较基线上升至少3倍。
3 新发心肌损伤
指治疗期间心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)大于正常上限，而且较基线升高10%以上。
4 高危心血管疾病风险
评分表评分为C级(≥15分)，即需要立刻急诊就诊，如cTnT进行性升高、心电图ST段抬高、中重度及以上的瓣膜病变、肥厚型梗阻性心肌病、重度肺动脉高压、LVEF<45%或低于55%且较基线下降10%、极度的心动过速及中等以上心包积液等。
5 中危心血管疾病风险
评分表评分为B级(9～14分)，即可以择期至心内科就诊进一步检查，如中度冠状动脉狭窄等。
6 低危心血管疾病风险
评分表评分为A级(0～8分)，即本次病情变化暂不需要心内科就诊进一步检查，如轻度瓣膜病、无动态变化的心电图ST段低平或T波改变等。
使用《乳腺癌治疗相关心血管毒性临床评分表》对患者进行术前心血管疾病危重程度和是否耐受术后放、化疗的评估，将年龄、既往史、心电图异常、超声心动图异常、蒽环类治疗史等不同危险因素按影响程度赋值并求和，结果评分<9分视作低危人群；≥9分且<15分为中危人群；≥15分即为高危人群。将评分表的评估结果与心内科医生的临床诊断进行比较，分析该评分表的有效性。
心内科医生临床诊断主要依据《2016年欧洲心脏病学会意见书：癌症治疗与心血管毒性》[11]，在开始抗肿瘤治疗前，通过风险分层工具将肿瘤患者分为低、中或高危的心血管并发症风险。
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结果
2.1 纳入研究患者的人口学特征
2016—2019年复旦大学附属中山医院普外科共行乳腺癌手术1 989例，其中921例完成评分表与临床评估，60岁及以下516例，平均年龄58岁，女性916例，男性5例。根据评分表评定结果，低危人群有861例，中危人群37例，高危人群23例。心内科医生评定为低危人群的有866例，中危人群43例，高危人群12例，见表2。
表2 患者基本情况
注：a数据有缺失，缺失数为1；BNP：B型利钠肽；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原
2.2 乳腺癌治疗相关心血管毒性临床评分体系的效能评估
通过评分表和心内科医生均判定为中高危的患者有52例，均判定为低危的有858例。该评分表的中高危检测敏感度为94.55%(95%CI：84.88%～98.86%)，特异度99.08%(95%CI：98.19%～99.60%)，阳性预测率86.67%(95%CI：76.48%～92.85%)，阴性预测率99.65%(95%CI：98.96%～99.88%)，整体准确率为98.81%(95%CI：97.87%～99.40%)，见表3、表4。
表3 中高危检测评价情况
表4 中高危检测评价指标情况
通过评分表和心内科医生均判定为中危的患者有29例，均判定为低危的有858例。中危B评级的敏感度为90.62%(95%CI：74.98%～98.02%)，特异度99.08%(95%CI：98.19%～99.60%)，阳性预测率78.38%(95%CI：64.32%～87.94%)，阴性预测率99.65%(95%CI：98.98%～99.88%)，整体准确率为98.78%(95%CI：97.82%～99.39%)，见表5、表6。
表5 中危检测评价情况
表6 中危检测评价指标情况
注：a数据有缺失，缺失数为1；BNP：B型利钠肽；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原
通过评分表和心内科医生均判定为高危的患者有23例，均判定为低危的有861例。高危C评级的敏感度为100.00%(95%CI：85.18%～100.00%)，特异度100.00%(95%CI：99.57%～100.00%)，阳性预测率100.00%，阴性预测率100.00%，整体准确率为100.00%(95%CI：99.58%～100.00%)，见表7、表8。
表7 高危检测评价情况
表8 高危检测评价指标情况
在加入冠状动脉中度狭窄与频发期前收缩两项较高赋值项(9分)后，通过评分表和心内科医生均判定为高危的患者有12例，均判定为中危的有37例。高危C评级的敏感度为100.00%(95%CI：73.54%～100.00%)，特异度77.08%(95%CI：62.69%～87.97%)，阳性预测率52.17%(95%CI：39.37%～64.70%)，阴性预测率100.00%，整体准确率为81.67%(95%CI：69.56%～90.48%)，见表9、表10。
表9 加入两项较高赋值项后
高危检测评价情况
表10 加入两项较高赋值项后
高危检测评价指标情况
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讨论
鉴于肿瘤患者心血管病变的复杂性，须进行多学科联合讨论。但由于目前临床专科设置，导致乳腺外科医生不能及时对乳腺癌患者治疗时出现的心脏毒性进行诊断，因此，2022年《欧洲心脏病学会肿瘤心脏病学指南》建议，对于这些患者可采用人工智能辅助的评分表进行及时的筛查，以及早发现心血管疾病。
本研究基于前期临床心血管疾病评估的方法和相关研究，创新性地开发了《乳腺癌治疗相关心血管毒性临床评分表》对乳腺癌治疗相关心脏毒性进行评分，是对协助诊断乳腺癌治疗相关心血管疾病的一种尝试。本文采用回顾性研究的方法对已行乳腺癌手术的患者进行心脏毒性评价，比较使用评分表评估和医生诊断两种方式，结果发现评分表对心脏毒性的评判与医生诊断较为一致，尤其是对于高危心脏毒性患者的鉴别能力较中危和低危强，体现评分表的筛查效果较好，有助于乳腺癌患者心血管疾病的早发现和早治疗。
目前，乳腺癌患者使用的治疗都会带来一定的心脏损害。蒽环类药物可能导致远期心力衰竭[12-13]。靶向治疗造成的心血管损伤虽具有可逆性，但与化疗药物之间在心脏毒性方面存在累积效应[14]。内分泌治疗会导致患心血管疾病的风险增加[15-17]，免疫治疗如免疫检查点抑制剂会引发心肌炎等[18]，以及乳腺癌放疗会导致放射性心脏病[19-20]。因此，及时评估乳腺癌治疗所产生的心脏毒性并对治疗作出相应调整十分重要，直接关系到乳腺癌患者生存时间的长短。对于心脏毒性的检测目前多采用心肌损伤血清学标志物、心电图、超声心动图等[21-23]，虽然多学科诊治已经成为未来疾病诊断的一个趋势，尤其在肿瘤等疑难疾病的诊治中发挥着重要的作用，但是医院专科诊治仍是主流，乳腺外科在诊治时易忽略掉这些心脏检查和相关指标，一种综合的评估方法有助于乳腺外科医生和患者及时了解治疗所产生的心脏损伤。因此，本研究使用的《乳腺癌治疗相关心血管毒性临床评分表》将上述易引发心血管疾病的乳腺癌相关治疗、常见心脏评估指标和方法均纳入评分表，体现了评分表的科学性、全面性和准确性，符合多学科评估的趋势，可在一定程度上协助医生进行诊断，帮助患者及时了解治疗产生的心脏毒性情况。
该评分表将乳腺癌治疗相关心脏毒性高危个体特征、治疗史及诊断评估的方法整合在一起，对于中高危患者心脏毒性的鉴别较准确，敏感性和特异性均较高，体现评分表对于检测心血管疾病的准确性，有助于乳腺癌患者心血管疾病的早筛，并能减少诊断的错误。对于高危心血管疾病患者的敏感度和特异度均为100%，表明此评分表对于高危人群筛选最为准确，有利于患者进行自我评估。加上冠状动脉中度狭窄与频发期前收缩两项较高赋值项(9分)后，中危B评级与高危C评级间特异性下降，表明使用评分表对心血管疾病的误诊率增加，可能是因为这两个评分项存在偶然性，且赋值过高而出现偏倚。
本项目已申请专利和计算机软件著作权，拟后续打造完善人工智能小程序，乳腺癌患者在随访过程中可以及时自测，能自动捕捉评分表中的各项指标，并计算出总的得分，可更好地为乳腺癌患者服务，及早警示治疗所产生的心脏毒性，帮助患者自己尽早发现，以便患者能够及时调整治疗，进一步延长生存时间。
本文也存在一定的局限性。首先，本文研究对象为来自同一家医院的患者，具有外推的局限性，未来应选取不同地区不同医院的患者进行研究。同时，本研究的评分表仅用于乳腺癌患者的心脏毒性评分，适合病种较为局限，如想要探究其他疾病治疗相关心血管毒性，需要进行额外的建表研究。最后，评分表纳入的相关指标是比较传统的筛查指标和方法，未来如有新的诊断方法和指标应及时更新。
综上，《乳腺癌治疗相关心血管毒性临床评分表》操作便利，对中高危心脏毒性的预测敏感性和特异性均较高。该评分表对术前风险和术后是否耐受放、化疗的评估具有参考价值，能够帮助乳腺癌患者进行实时自我评估，并能应用到乳腺癌治疗相关心脏毒性的筛查中，对于乳腺癌患者心血管疾病早发现、早治疗和改善预后具有十分重要的意义。
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