临检史上，两次著名“禁令”：改变了分子诊断行业轨迹！
创业
2024-09-02 22:51
浙江
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有一些事情没有办法被公开讨论，讨论的结果只能像是这样：（1）“监管”或“规范”对行业发展，到底是利大于弊，还是弊大于利？（2）为什么说规范“样本外送”是一种必然趋势？环境已经发生了什么变化？
以史为鉴，国内并不算长的临检历史上，发生过2次著名“政策禁令”，行业老人应仍记忆尤新，这里会藏有一些答案，以帮助我们对当下的判断。1983年，美国Cetus公司的Mullis发明了PCR技术；1989年，《Science》杂志列PCR 为十余项重大科学发明之首，也预示着分子时代的来临，PCR成为临床分子诊断和生命科学研究中的一个革命性技术。90年代初期，国内一批研究人员迅即将PCR技术用于乙型肝炎（HBV）的临床检测，出现一大批生产PCR试剂的公司，采用的基本技术是PCR-琼脂糖凝胶电泳方法。90年代中期，国内又有一些厂家，生产了PCR-板上杂交即PCR-酶联免疫吸附试验(ELISA)方法。但此时，PCR作为一种新兴的检出技术，没有标准、没有行业指南、缺乏监管。部分医部机构受利益的驱动，在缺乏技术、设备以及规范化管理的情况下，PCR技术临床应用泛滥，出现大量假阳性和假阴性结果，甚至出现虚假检测报告，检验结果和临床意义应用十分混乱，严重扰乱正常医疗秩序，特别在性病基因检测方面，甚至还带来一系列道德伦理、家庭纠纷以及社会和法律问题。PCR技术临床应用所出现的一系列问题引起原卫生部管理层高度重视，原卫生部医政司于1998年4月29日下发了卫医发[1998]9号文件，宣布PCR技术暂停应用于临床诊断。经过4年的反复论证，2002年1月14日，原卫生部发布“临床基因扩增检验实验室管理暂行办法”，同年2月20日卫生部临床检验中心发布“临床基因扩增实验室工作规范”。两个文件宣布了PCR技术临床应用解冻，明确规定临床基因扩增检验实验室开展PCR技术必须具备场地、人员、试剂、SOP等基本条件。随着政策的放开，分子诊断技术回到了理性发展的轨道，一大批分子诊断企业相继成立，分子诊断行业进入高速发展期。从1990年左右PCR技术开始临床应用，1998年PCR禁令，2002年禁令解除，到如今，PCR技术仍是国内最主流的分子检测平台，并成就了达安基因、之江生物、艾德生物、凯普生物、博晖创新等一批上市企业。2007年，Illumina花费6亿美金，以换股方式收购了一家拥有实验性DNA测序仪的公司Solexa Inc.。同年，illumina基于Solexa平台发布了测序产品 Genome Analyzer。2008年，卢煜明、赵慧君、高远等，在最新高通量测序设备加持下，很快合作完成了NIPT实验室的初步验证。当年11月，业内第一篇NIPT重磅论文横空出世。同年，NIPT被美国《时代周刊》杂志评为2008年度十大医疗突破之一。这也开启了高通量基因测序临床转化的新起点。2009年到2010年间，华大基因在完成NIPT早期方法学建立后，联合深圳市妇幼保健院、深圳市人民医院、珠海市妇幼保健院等，完成了3177例NIPT的临床试验。2010年5月，在北京三元桥曙光大厦B座207室，周代星、侯颖、时任华大医学负责人的高扬创立贝瑞和康。紧接着在2010年、2011年，贝瑞基因分别与中南大学湘雅医学院、北京协和医院合作开展了412例和1741例临床研究试验。2011年3月，湖南省卫生厅率先批准了湖南家辉遗传专科医院NIPT临床试点的准入。2012年4月，国内的产前诊断专家组会议形成共识，把这项检测技术定位成“近似于诊断水平的产前筛查新技术”，被寄望于解决当时“产前筛查和产前诊断面临的一些体系化的问题”。市场气氛也被完全烘托起来。一时间，市场上涌现出了大量开展NIPT的企业，质量良莠不齐，收费混乱，甚至有部分公司不做检测，出虚假检测报告，然后以保险托底。
仅过不到2年，2014年2月9日，在刚过完蛇年春节的第二个工作日，人人还沉浸在新春喜悦中，尚未投入到工作状态。CFDA（即NMPA）、卫计委（即卫健委）联合发布《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》，特别点名NIPT技术，措辞激烈：“包括产前基因检测在内的基因测序相关产品和技术属于当代前沿产品和技术研究范畴...基因测序诊断产品...应作为医疗器械管理，并应按照...规定申请产品注册；未获准注册的医疗器械产品，不得生产、进口、销售和使用...已经使用的，必须立即停止。仍继续开展的，要依法依规予以查处...”禁令之后，大多数企业被淘汰出局，但临床检测需求还在。随后，国家相关政策开始密集发布。NIPT禁令一个月之后，2014年3月，国家卫计委发布《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》，通知医疗机构申报基因测序临床应用试点。NIPT禁令4个月后，2014年6月30日，华大基因BGISEQ-100（基于ThermoFisher-Ion Proton平台）、BGISEQ-1000（基于收购的CG平台）及配套试剂盒获批上市，成为中国首个NIPT获批上市产品，也是CFDA首次批准注册的高通量基因测序临床诊断产品；同年11月，达安基因DA8600测序仪（基于Thermo Fisher-Ion Proton平台）和NIPT检测试剂盒也获批上市。2014年12月，国家卫计委医政医管局发布《开展高通量基因测序技术临床应用试点单位工作的通知》，通知中共涉及3个专业（遗传病诊断、NIPT、PGS），其中NIPT项目批准的单位有：华大基因、博奥生物、达安基因、安诺优达、爱普益、湘雅医学检验所。2015年1月，国家卫计委妇幼司发布《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》，审批通过了全国108家医院可以开展NIPT的临床试点。至此，NIPT这一检测项目，被约束在少数的厂家、少数的医院，即"7+108"；这也基本奠定了NIPT此后的市场格局。
直到2016年10月27日，市场逐渐趋于规范后，卫健委发布45号文件《关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》，废止此前NIPT试点机构相关规定，正式取消NIPT试点。两次“禁令”，一次聚焦在技术，一次聚焦在某一具体项目，但发展路线基本一致：
新技术出现→临床转化→大量企业入局，市场混战→恶性事件出现→监管禁令→有限性试点→规范建立→放开试点，进入常态化监管。在这个过程中，政策制定方，始终在“临床需求”、“避免扼杀创新”、“监管进入时间和监管尺度”中平衡。（1）新冠3年，让第三方企业走上台前，承担天量检测任务的同时，也暴露出诸多问题，甚至面临公众舆论的口诛笔伐；而现在，政府、医院得以腾出时间、空间，也有了经验，专门解决“与第三方机构如何合作”的遗留问题；（2）现在监管，也不会有“一管就死，扼杀创新”的顾虑，市面上已经有相当多的企业可以支撑需求；产业集中，也方便监管；（3）来自恶性事件的激发和兄弟部门的压力：医保局-“利用基因检测报告进行医保骗保、套费”的问题、“中纪委”-不合规样本外送模式容易滋生的医疗腐败问题；客观环境已经发生变化，时代洪流滚滚向前，需注意这种变化。
笔者始终认为，适当的监管和进入门槛，是行业得以良性、长期发展的基础，也是优秀企业从粗放的竞争模式解放出来、进一步发展的关键助力。一些朋友并不对此抱有信心，转而迷恋社会残酷的生存法则。
事实上，不管监管政策如何变化，客观存在的检测需求并不会因为监管的出现而消失；监管前后所有新旧利益链条的长期存续，都需建立在“满足真实检测需求”这一基本点之上。
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