山东大学研究生第一作者在Nature Communications发表研究成果，取得微生物膜脂质调控膜蛋白功能领域的重要进展
学术
2024-11-25 19:46
法国
近日，山东大学国家糖工程技术研究中心肖敏课题组蒋绪恺团队在膜脂质调控膜蛋白功能的分子机制研究领域取得重要进展，相关研究成果以“Membrane lipid homeostasis dually regulates conformational transition of phosphoethanolamine transferase EptA”为题发表在Nature Communications期刊。山东大学强基计划生物方向研究生马振宇为论文第一作者，山东大学蒋绪恺副研究员、莫纳什大学李健教授为论文通讯作者，山东大学为第一完成单位和通讯作者单位。研究指出，多重耐药的革兰氏阴性菌构成了全球公共卫生的重大威胁。这类细菌的外膜主要由脂多糖（LPS）、磷脂和膜蛋白构成，作为一道坚固的防线，能够帮助细菌抵抗外部环境的侵袭。通过一系列酶的作用，阳离子基团（例如磷酸乙醇胺[pEtN]、4-氨基-4-去氧-L-阿拉伯糖和半乳糖胺）可以被添加到LPS的磷酸基团上，以加强细菌外膜的防护效能，进而导致抗生素抗性。其中，EptA是革兰氏阴性菌中最关键的一种LPS修饰酶，它利用细胞膜中的磷脂酰乙醇胺（PE）作为供体，以还原型LPS作为受体，促进LPS进行pEtN修饰，这是细菌产生抗生素抗性的原因之一。值得注意的是，mcr-1基因编码的蛋白质与EptA具有高度相似性，而mcr-1基因在不同细菌间的水平传播进一步扩大了LPS-pEtN修饰的影响范围，使得细菌耐药问题更加严重。研究团队运用了微秒级别的全原子分子动力学模拟技术，成功地重现了EptA从闭合状态转变为开放状态的过程，揭示了PE和还原型LPS分别通过不同的路径进入EptA的底物结合位点。通过虚拟突变实验和进化动力学分析，研究者们发现EptA结构域之间的相互作用是动态变化的，且这种变化受到PE结合的调控。特别地，可溶性结构域与细胞膜之间的相互作用对于维持EptA的开放构象至关重要。此外，EptA的催化活动导致局部脂质环境的变化，这些变化又反过来影响了EptA与细胞膜的相互作用，从而控制着两种构象间的转换。综上所述，EptA的构象动态及其催化功能受到膜脂质微观环境的影响，特别是PE脂质局部浓度的影响，这一发现提出了一个基于脂质微观环境调控的膜蛋白自我调节模型，为理解细菌耐药性和生存策略之间的平衡提供了新的视角。本研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、山东省海外优青等项目的资助。蒋绪恺团队长期致力于细胞膜系统的计算生物物理和人工智能研究，系列成果发表在Nature Communications, Advanced Science, Chemical Science, Journal of Medicinal Chemistry等国际顶尖学术期刊。课题组长期招收计算生物学、人工智能等方向的优秀硕士、博士和博士后，欢迎志同道合的优秀人才加入。![]()
