近日，山东师范大学生命科学学院李天亮教授和周军教授课题组在国际知名学术期刊Nature Communications上发表题为“PDCD6 regulates lactate metabolism to modulate LC3-associated phagocytosis and antibacterial defense”的研究论文，报道了代谢物乳酸调节天然免疫抵御病原细菌感染的新机制。
山东师范大学博士研究生孙露露与西交利物浦大学药学学院吴思晋助理教授为该论文的共同第一作者，李天亮教授和周军教授为该论文的共同通讯作者。
病原细菌感染对人类生命健康构成了严重威胁，同时抗药性问题日益严峻。因此，开发新的抗菌靶向药物成为应对细菌耐药性的重要研究方向。本研究通过转录组学方法筛选并鉴定了程序性细胞死亡蛋白6（PDCD6）在巨噬细胞应对病原细菌感染过程中的负向调节作用。研究发现，PDCD6缺失的巨噬细胞或小鼠表现出显著增强的抗菌表型。病原细菌感染后，与野生型巨噬细胞相比，PDCD6缺失的巨噬细胞中，尤其是葡萄糖代谢途径中的乳酸代谢水平显著上调。
进一步的蛋白质组学分析揭示，PDCD6与乳酸代谢关键酶乳酸脱氢酶A（LDHA）之间存在直接相互作用。PDCD6通过抑制LDHA的酶活性，降低乳酸的合成，从而减少乳酸含量，并导致乳酸化修饰水平的下降，特别是LC3相关吞噬（LAP）过程中的关键蛋白RUBCN在K33位点的乳酸化修饰显著减少。PDCD6缺失则显著增强了RUBCN的乳酸化修饰水平，进而促进RUBCN与VPS34的相互作用，推动LAPosome的形成，最终增强巨噬细胞的抗菌能力。综合以上发现，本研究揭示了PDCD6-LDHA-乳酸-RUBCN轴在抗菌免疫中的关键作用，为细菌感染性疾病的预防和治疗提供了新的潜在靶点，具有重要的临床应用价值和科学研究意义。
李天亮教授课题组专注于代谢调节感染免疫的研究。该课题组以病原微生物（细菌、病毒）感染巨噬细胞和小鼠为模型，主要研究代谢酶、代谢产物对天然免疫抗病原微生物感染信号转导的调控机制。课题组重点筛选调控抗病原微生物感染天然免疫识别与应答的反馈调节因子、代谢酶和代谢产物，为抗感染类药物和疫苗的研发提供理论基础。近年来，相关研究成果已在Nature Microbiology、Cell Host & Microbe等期刊上发表。这项工作得到了国家自然科学基金面上项目、山东省自然科学基金面上项目、山东省优秀青年科学基金（海外）、以及泰山学者青年专家等项目的资助。
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https://www.nature.com/articles/s41467-024-54377-w
