Transport mechanism and pharmacology of the human GlyT1
发表期刊：Cell
影响因子：64.54
发表日期：2024-03-20
2024年3月20日，中国科学院生物物理研究所赵岩研究组在Cell 发表了一篇题为“Transport mechanism and pharmacology of the human GlyT1”的研究论文。研究人员解析了人源全长野生型GlyT1转运过程中的三种不同构象，并鉴定了底物甘氨酸、基于肌氨酸（sarcosine based）的抑制剂ALX-5407以及基于非肌氨酸（non-sarcosine based）的抑制剂SSR504734和PF-03463275共四种配体的结合位点，首次阐明GlyT1的底物识别和三种抗精神分裂候选药物选择性抑制GlyT1的机制。
目前开发的靶向GlyT1的临床候选药物可分为肌氨酸衍生物类和非肌氨酸衍生物类。肌氨酸衍生物类抑制剂的初始先导化合物ALX-5407被发现结合在GlyT1内向的口袋中。与此同时，第一个取得专利的非肌氨酸衍生物类抑制剂SSR504734和目前正在进行临床二期试验的药物PF-03463275则在GlyT1的外向口袋中被鉴定。三种化合物都可选择性地抑制GlyT1而非GlyT2。研究团队全面揭示了决定这些化合物选择性抑制GlyT1而非GlyT2的分子机理。此外，通过对比外向开口、封闭、内向开口三种不同构象的电镜结构，研究团队系统性阐述了分别稳定外向开口构象和内向开口构象的关键相互作用网络，丰富了对神经递质转运蛋白构象变化机制的理解。
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