阿斯利康近日公布，其PD-L1单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）新适应症在美国获FDA批准，用于治疗在同时进行铂类化疗和放射治疗后病情未进展的局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)的成年患者，成为全球首个也是唯一一个针对LS-SCLC的免疫治疗方案。
ADRIATICⅢ期临床试验中，度伐利尤单抗组的平均总生存期（OS）为55.9个月，安慰剂组为33.4个月，整整提高了22.5个月，这是非常具有突破性的进展，打破了LS-SCLC长达30多年的治疗瓶颈。
阿斯利康「挖到金矿」，其肺癌治疗版图进一步扩大。
01
扩大肺癌版图
2000年以前，肺癌的治疗仅有化疗、放疗和手术3种手段，特别是晚期肺癌患者选择有限。直到2004年，EGFR靶点首次在非小细胞肺癌（NSCLC）中被发现，自此开启了肺癌精准诊疗的发展之路。EGFR基因突变是NSCLC中常见的一种驱动基因变异，尤其在亚裔人群中。2024年是发现EGFR靶点的20周年，从最初的第一代EGFR-TKI吉非替尼到目前的第三代EGFR-TKI奥希替尼，阿斯利康引领EGFR肺癌靶向治疗持续发展与创新。
阿斯利康在肺癌领域的深耕不止于此。除了EGFR靶向药物，还上市了中国首个MET抑制剂赛沃替尼和中国首个PD-L1抑制剂度伐利尤单抗。
ADC药物作为新型抗体药物，结合了抗体的高特异性靶向能力和药物的强效杀伤作用，可实现对肿瘤细胞的精准打击，尤其在实体瘤治疗领域拥有较大优势。尤其是2022年DS-8201的横空出世，引爆了ADC药物研发新一轮的热潮，各个生物医药企业纷纷布局，其研发和临床应用也在近几年取得了令人瞩目的进展。国内外ADC企业研发关注点大体相同，主要集中在HER2、TROP2等热门靶点。
阿斯利康在靶向HER2 ADC药物和靶向TROP2 ADC药物中均有肺癌适应症布局。靶向HER2 ADC方面，大名鼎鼎的德曲妥珠单抗（DS-8201）是FDA和国内批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物，填补了领域空白，彻底改变了无药可用的窘境，成为HER2突变NSCLC目前唯一的靶向疗法。
TROP2 ADC方面，在最新公布的TROPION-Lung01和TROPION-Lung05临床试验汇总分析结果显示，阿斯利康与第一三共联合开发的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在EGFR-TKIs耐药的EGFR突变晚期或转移性NSCLC患者中具有显著临床获益。目前该药物已向FDA提交了生物制品许可申请（BLA），Dato-DXd有望成为NSCLC领域首个TROP2 ADC药物，开启肺癌ADC治疗新时代。此外，阿斯利康还研发了一款专有的病理学计算平台——定量连续评分（QCS），用人工智能手段能精准地定量生物标记物TROP2，旨在为最有可能从中获益的人提供ADC治疗指导。还与罗氏公司合作，将其转变为一种伴随诊断产品，如果获得批准，可以支持Dato-DXd的上市。
在免疫治疗的“新战场”上，双抗领域正逐渐站上舞台中央，阿斯利康自然不会错过这个大风口。今年，阿斯利康在世界肺癌大会(WCLC)公布了其旗下两款免疫双抗疗法Rilvegostomig(PD-1/TIGIT)和Volrustomig(PD-1/CTLA-4)分别在转移性NSCLC患者，以及联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示：在非接受过免疫检查点疗法治疗的NSCLC患者中，Rilvegostomig不仅在PD-L1高表达方面具有61.8%的高响应率数据，同时在PD-L1低表达方面患者中具有29%的不俗响应率，也支持了阿斯利康快速启动和K药的头对头三期临床试验；Volrustomig联合化疗即使在PD-L1表达低于1%的NSCLC患者中也有效，而传统免疫疗法对这类患者无效。非鳞状细胞癌患者的缓解率为43%，而鳞状细胞癌患者的缓解率为50%。
在肺癌布局上，阿斯利康已手握免疫疗法、靶向治疗、ADC三种商业化品种。不难看出中国正在成为阿斯利康肺癌药物布局的关键角色。阿斯利康预计，到2030年，力争把9个新产品、26个新适应症带到中国。而在全球，愿景是到2030年，有三分之二的肺癌患者获益于阿斯利康的药物。
02
小细胞肺癌，峰回路转
小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，每年在中国有约16万新发患者，根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。小细胞肺癌的治疗手段以化疗和免疫治疗为主：ES-SCLC 1L标准治疗为免疫治疗（PD-1/PD-L1单抗）联合含铂双药化疗，一线治疗进展后的患者，一般采用其他化疗手段。小细胞肺癌的预后较差，存在高度未被满足的临床需求，新靶点、新机制的产品有潜力改写SCLC临床指南。
2022年全球SCLC市场规模为46亿美元，这还是在并没有针对性靶向药物获批情况下取得的数据，随着靶向药物的陆续获批，SCLC全球市场规模有望在2031年增至129亿美元，并极有可能诞生百亿美元级别的“药王”产品。
目前PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已经稳稳占据SCLC一线治疗市场，当患者PD-1/PD-L1抑制剂耐药后，可选的有效二线疗法也并不多，这是ES-SCLC预后差的直接原因。基于ES-SCLC二线疗法的巨大空白，多款新型药物如双特异性T细胞衔接分子（BiTE）、抗体药物偶联物（ADC）等正猛攻这一蓝海市场。
最先取得突破的是DLL3/CD3双抗，FDA在今年5月通过加速审批的方式批准安进Tarlatamab上市，用于在铂类化疗后疾病进展的ES-SCLC患者，对于SCLC疾病、对于靶点DLL-3、对于T细胞结合器（TCE）破局实体瘤，带来三重重要意义。在2期临床试验DeLLphi-301中，Tarlatamab让40%的SCLC患者肿瘤大幅缩小或消失。
DLL3是一种在SCLC细胞表面存在的蛋白，其作用是抑制Notch信号，通常它会只表达于细胞内部，但在SCLC表面会出现异常表达，近90%的SCLC细胞都会存在DLL3异常表达，而正常细胞则不会。这也使得DLL3成为攻克SCLC的绝佳靶点。目前多家药企正在开发几种DLL3靶向疗法用于治疗小细胞肺癌，除了T细胞结合器（TCE）还包括抗体偶联药物（ADC）和嵌合抗原受体（CAR）疗法。
ADC的探索方兴未艾。截至目前，虽然全球尚未有一款SCLC ADC药物获批上市，但随着近几年相关靶点药物的开发，SCLC临床布局竞争也相当激烈。其中B7-H3 ADC最为炙手可热，成为各大药企竞相角逐的焦点。B7-H3是一种跨膜蛋白，和PD-L1同属于B7家族。研究发现，B7-H3在多种癌症类型的肿瘤细胞中都存在过度表达，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等。而在小细胞肺癌中，大约65%的患者肿瘤中都呈现B7-H3高表达的现象。这使其成为癌症领域一个有前景的治疗靶点。特别是在缺药的小细胞肺癌领域，B7-H3已展现出了较为惊艳的治疗效果。
第一三共的I-DXd（Ifinatamab Deruxtecan）是全球首个进入Ⅲ期临床的B7-H3 ADC，针对SCLC。在2023 WCLC大会上公布的I-DXd治疗SCLC I/II期试验的亚组分析结果显示：在21例晚期SCLC患者中，ORR为52.4%，mPFS为5.6个月，mOS达12.2个月。国内方面，豪森的HS-20093和宜联生物YL201紧随其后也相继启动Ⅲ期临床，均针对的是SCLC。
值得一提的是，此前绿叶制药申报的注射用芦比替定在国内获批上市引起了不小的关注。芦比替定(lurbectedin)是由PharmaMar开发的一种可与DNA小凹槽共价结合的生物碱类化合物，最早于2020年5月15日于FDA加速获批用于经铂化疗进展转移性成人SCLC，是自1997年以来、唯一获得FDA批准用于复发SCLC二线治疗的新化学实体。
2023 CSCO SCLC诊疗指南已经将芦比替定作为SCLC二线治疗的Ⅲ级推荐（2A），实现了中国SCLC二线治疗与国际接轨。在2024年的指南更新中，芦比替定联合免疫检查点药物首次被写入复发SCLC推荐治疗的注释部分（基于LUPER研究和2SMALL研究）。
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信息来源：原创 江湖之远 药智网
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