RNA的m5C修饰是指在RNA分子的胞嘧啶（C）上添加一个甲基（CH3）形成5-甲基胞嘧啶（m5C）。这种化学修饰是一种表观遗传机制，不仅在DNA中存在，在RNA中也普遍存在，尤其是在信使RNA（mRNA）、核糖体RNA（rRNA）、转运RNA（tRNA）等多种RNA分子上。
mRNA的翻译调控：在mRNA中的m5C修饰被发现可以影响其翻译效率，从而调控蛋白质的表达量。
tRNA的稳定性与功能：tRNA中的m5C修饰有助于其正确折叠，维持结构的稳定性，影响其在蛋白质合成中的功能。
肿瘤：某些类型的癌症（如肝癌、乳腺癌）中，特定RNA的m5C修饰模式发生变化，这可能影响到肿瘤细胞的增殖、侵袭性和耐药性。
神经退行性疾病：例如在阿尔茨海默病中，m5C修饰在某些神经相关的mRNA上的改变可能影响到神经细胞的生存和功能。
m5C修饰成为科研热点的原因：
生物学功能的多样性：m5C修饰涉及RNA的多种生物学功能，从基因表达的调控到影响RNA分子的稳定性和结构。
疾病相关性：与多种人类疾病特别是癌症和神经退行性疾病的关联，为疾病的预防、诊断和治疗提供新的思路和靶点。
技术进步：高通量测序和生物信息学的发展使得研究人员能够更精确地检测和分析m5C修饰，推动了该领域的快速发展。
1. m5C methylated lncRncr3-MeCP2 interaction restricts miR124a-initiated neurogenesis
发文期刊：《Nature Communications》IF：14.7
在早期大脑发展中，神经元分化与神经上皮/神经祖细胞（NEPC/NPC）池的扩张协调是至关重要的。体外和体内研究发现，源自同一位点的两种神经特异性、表达差异性大的非编码RNA（长非编码RNA Rncr3和嵌套的微RNA miR124a-1）具有独立且相反的作用。Rncr3调控NEPC/NPC的增殖并控制miR124a的生物生成，后者决定神经元的分化。Rncr3的保守外显子2/3被胞嘧啶甲基化并与甲基化CpG结合蛋白MeCP2结合，这限制了嵌入外显子4中的miR124a的表达，以防止过早的神经元分化，并协调适当的大脑生长。MeCP2直接通过之前未被认识的赖氨酸残基结合到胞嘧啶甲基化的Rncr3上，并通过招募PTBP1来阻止DROSHA-DGCR8的接近，从而抑制miR124a的处理。因此，通过定义的m5C表观转录组RNA读取蛋白MeCP2，lncRNA m5C的甲基化控制miRNA的处理，以协调大脑发展。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38879605/）2024-06
2. Metabolic Recoding of NSUN2-Mediated m5C Modification Promotes the Progression of Colorectal Cancer via the NSUN2/YBX1/m5C-ENO1 Positive Feedback Loop
发文期刊：《Advanced Science》IF：14.3
RNA修饰5-甲基胞嘧啶（m5C）最近因其作为基因表达的关键转录后调节器而受到重视，与各种肿瘤生成过程紧密相关。然而，在结直肠癌（CRC）的发生和发展过程中，m5C修饰的具体机制仍不清楚。研究发现，m5C甲基转移酶NSUN2在CRC中表达显著增高，并发挥致癌功能。从机制上来看，NSUN2和YBX1被确定为ENO1的“写入者”和“读取者”，导致葡萄糖代谢重编程以及乳酸产量的增加，这一过程依赖于m5C。反过来，来自CRC细胞的乳酸积累通过组蛋白H3K18乳酸化（H3K18la）激活NSUN2的转录，并诱导NSUN2在Lys356残基（K356）上的乳酸化，这对于捕获目标RNA至关重要。这些发现揭示了一个有趣的正反馈循环，涉及NSUN2/YBX1/m5C-ENO1信号轴，从而连接了代谢重编程和表观遗传重塑之间的联系，这可能为结合使用NSUN2抑制剂和免疫疗法治疗CRC提供治疗潜力的新见解。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38769664/）2024-05
3. NSUN2 promotes colorectal cancer progression by enhancing SKIL mRNA stabilization
发文期刊：《Redox Biology》IF：10.7
铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化诱导的调节细胞死亡形式，作为一种癌症治疗策略显示出巨大的前景。尽管线粒体在铁死亡调节中起着关键作用，但其潜在机制仍然难以捉摸。这项研究揭示了线粒体蛋白METTL17通过表观遗传调节来控制结直肠癌（CRC）细胞的线粒体功能。生物信息学分析表明，METTL17表达与癌细胞中的铁死亡抗性呈正相关，并且在 CRC 中上调。METTL17耗竭使 CRC 细胞对铁死亡敏感，损害细胞增殖、迁移、侵袭、异种移植肿瘤生长和 AOM/DSS 诱导的 CRC 肿瘤发生。此外，在铁死亡应激期间，抑制METTL17会破坏线粒体功能、能量代谢，并增强细胞内和线粒体脂质过氧化和 ROS 水平。从机制上讲，METTL17抑制显着降低线粒体RNA甲基化，包括m4C，m5C，m3C，m7G 和 m6A，导致线粒体蛋白编码基因翻译受损。此外，与METTL17相关的相互作用蛋白对线粒体基因表达至关重要，它们的敲低使 CRC 细胞对铁死亡敏感并抑制细胞增殖。值得注意的是，在治疗方法中联合靶向METTL17和铁死亡可有效抑制体内CRC异种移植物的生长。本研究揭示了METTL17介导的线粒体细胞存活和铁死亡的防御机制，突出了METTL17作为CRC的潜在治疗靶点。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38377789/）2024-05
4. Epitranscriptomic cytidine methylation of the hepatitis B viral RNA is essential for viral reverse transcription and particle production
发文期刊：《PNAS》IF：9.4
表观转录组RNA修饰已成为病毒RNA命运和功能的重要调节因素。其中一个显著的修饰，胞嘧啶的甲基化5-甲基胞嘧啶（m5C），在HIV-1的RNA中发现，m5C增强了HIV-1 RNA的翻译。然而，m5C是否在其他病原性病毒的RNA上也具有功能性增强作用，目前尚不清楚。在这里，我们调查了一系列常见的RNA修饰在乙型肝炎病毒（HBV）RNA上的情况，发现HBV RNA富含m5C以及其他十种修饰，其化学计量比宿主信使RNA（mRNA）高得多。有趣的是，m5C主要存在于对病毒RNA包装和逆转录必需的RNA元件epsilon发夹上，这些m5C主要由细胞内甲基转移酶NSUN2沉积。由于NSUN2的耗尽导致HBV RNA中m5C的丧失，导致病毒核心蛋白（HBc）产量部分减少，并伴随着几乎完全的逆转录病毒DNA的丧失。类似地，引入突变以去除甲基化的胞嘧啶也导致HBc产量和逆转录的丧失。此外，药理学上干扰m5C的沉积导致HBV复制显著减少。因此，我们的数据表明m5C甲基化是HBV病毒体产生和逆转录中epsilon元件功能的关键介质，表明针对HBV epsilon上的m5C甲基转移过程的治疗潜力，这可能是一种抗病毒策略。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38830096/）2024-06
5. RNA m5C modification upregulates E2F1 expression in a manner dependent on YBX1 phase separation and promotes tumor progression in ovarian cancer
发文期刊：《Experimental And Molecular Medicine》IF：9.5
5-甲基胞嘧啶（m5C）是一种常见的RNA修饰，它在转录后水平调节基因表达，但在卵巢癌中，m5C RNA修饰与生物分子凝聚以及转录因子介导的转录调控之间的相互作用尚不清楚。在这项研究中，我们发现RNA甲基转移酶NSUN2促进mRNA m5C修饰，并与卵巢癌中的转录因子E2F1形成正反馈调控回路。具体来说，NSUN2促进E2F1 mRNA的m5C修饰并增加其稳定性，E2F1则结合到NSUN2启动子，随后互相激活NSUN2的转录。RNA结合蛋白YBX1作为m5C的读取器，参与了NSUN2介导的E2F1调控。m5C修饰促进了YBX1的相分离，从而上调了E2F1的表达。在卵巢癌中，NSUN2和YBX1被扩增和上调，NSUN2和YBX1的高表达预示着卵巢癌患者的预后较差。此外，E2F1转录性调控致癌基因MYBL2和RAD54L的表达，推动卵巢癌的进展。因此，我们的研究描述了一个由m5C修饰调控的NSUN2-E2F1-NSUN2回路，这一回路依赖于YBX1的相分离，这一以前未被识别的途径可能是卵巢癌治疗的有希望的靶点。
（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38424195/）2024-03
m5C修饰的研究可以通过结合高通量测序技术定位m5C在各种RNA分子中的特定位点，并探究这些修饰如何影响RNA的稳定性和功能。此外，通过基因编辑技术敲除或敲降与m5C修饰相关的甲基转移酶如NSUN2，以及相关的读取蛋白如YBX1，可以进一步解析m5C在调控基因表达和相关疾病进展中的具体机制。这些研究不仅有助于深入理解m5C的生物学作用，还可能为疾病治疗提供新的靶点。
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