国自然热点综述:西北工业大学医学研究院团队力作——相分离在RNA修饰中的双重角色

文摘   2024-11-09 20:01   上海  

液-液相分离(LLPS)作为细胞内生物大分子特异性聚集的一种关键机制,近年来在生物学研究中占据了重要地位。它不仅参与多种生物功能的调控,还在RNA修饰过程中展现出复杂的因果关系。本文深入探讨了相分离在RNA后转录加工中的作用,特别是其对RNA修饰的调控以及RNA修饰如何反过来影响相分离的形成和性质。

2024年9月23日,西北工业大学医学研究院温伟红、空军军医大学西京医院秦卫军、杨发团队合作在International Journal of Biological Macromolecules上在线发表了综述文章The role of phase separation in RNA modification: both cause and effect.(https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2024.135907)。本篇综述通过综合分析现有文献,揭示了相分离与RNA修饰之间复杂的相互作用网络,为理解细胞内RNA代谢和调控提供了新的视角。


第一部分:相分离的基本概念与形成机制

相分离起源于物理学,描述的是同类物质聚集并与其他物质分离的现象。在生物学中,相分离主要指细胞内生物大分子(如蛋白质和RNA)在特定条件下自发形成无膜包裹的凝聚体。这些凝聚体通过多价态相互作用(如蛋白质中的多价串联结构域或低复杂度域LCD)驱动形成,为细胞内功能的分区提供了物理和化学基础。

图1. 真核细胞中的多种无膜相分离细胞器

第二部分:相分离与RNA的密切关系

尽管相分离与RNA之间的系统研究尚不充分,但大量证据表明两者之间存在密切联系。除了成熟的rRNA外,几乎所有类型的RNA都在不同程度上影响相分离的形成。RNA的二级结构、长度以及特定序列特征(如富含腺嘌呤和尿嘧啶的序列)均被证明能够调控相分离行为。此外,异常RNA(如含有过多CAG重复的mRNA)在达到特定阈值时会诱导相分离,进而引发细胞毒性。

第三部分:相分离在RNA修饰中的作用

1. RNA修饰作为相分离的驱动因素
o 研究表明,修饰后的RNA可以作为“支架”分子,促进相分离凝聚体的形成。例如,m6A修饰的mRNA通过招募YTHDF家族蛋白,形成mRNA-YTHDFs复合物,进而发生相分离。
o m5C修饰的RNA通过与YBX家族蛋白的相互作用,共同调控肿瘤进展。NSUN2催化的m5C修饰增强了E2F1 mRNA的稳定性,而YBX1的相分离进一步放大了这一效应。
2. RNA修饰对相分离性质的调控:
o m6A修饰不仅由蛋白质相分离单方面决定,还通过改变m6A识别蛋白(如YTHDFs)的LLPS倾向来增强mRNA的相分离潜力。多价m6A修饰的RNA能够显著促进YTHDF蛋白的相分离。
o 类似地,m5C修饰也通过YBX1/2的相分离行为调控RNA代谢,影响mRNA的稳定性和翻译效率。

图2. 相分离介导的RNA修饰的机制和功能

第四部分:RNA修饰与相分离在疾病中的作用

相分离与RNA修饰的异常在多种疾病中发挥着重要作用。例如,在神经退行性疾病中,异常RNA的相分离可能导致蛋白质聚集和细胞毒性。此外,RNA修饰和相分离还参与肿瘤的发生和发展,通过调控基因表达和信号传导途径影响肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。

第五部分:未来展望

对相分离和RNA修饰研究的深入,我们有望揭示更多关于细胞内RNA代谢和调控的奥秘。未来的研究应重点关注以下几个方面:

1. 相分离与RNA修饰的分子机制:进一步解析相分离凝聚体的组成、结构和动态变化,以及RNA修饰如何影响这些过程。

2. 疾病模型中的相分离与RNA修饰:利用疾病相关细胞模型和动物模型,研究相分离和RNA修饰在疾病发生和发展中的具体作用机制。

3. 靶向相分离与RNA修饰的疗法开发:基于相分离和RNA修饰的调控机制,开发新的治疗策略,针对相关疾病进行干预和治疗。

图3. 相分离和RNA修饰交叉的潜在研究和应用方向

综上所述,相分离在RNA修饰中扮演着双重角色,既是RNA修饰的驱动因素,又受到RNA修饰的调控。这种复杂的相互作用网络为理解细胞内RNA代谢和调控提供了新的视角,也为疾病的治疗提供了新的靶点和策略。


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