2024国自然热点——中性粒细胞该如何研究，《Immunity》等高分文献进行助力

近年来，中性粒细胞的研究由于其在生物医学领域的巨大潜力，成为了国家自然科学基金的热点领域，众多项目获得了资助。

NET形成和释放的调控机制

这些因素共同推动了中性粒细胞研究在现代医学和生物学领域中的重要性。下面来看几篇高分文献的研究：

1. trans-Endothelial neutrophil migration activates bactericidal function via Piezo1 mechanosensing

中文：跨内皮中性粒细胞迁移通过 Piezo1 机械传感激活杀菌功能

发文期刊：《Immunity》IF：32.4

摘要：多形核白细胞 （PMN） 功能在跨限制性内皮细胞连接处迁移过程中遇到的机械力对多形核白细胞 （PMN） 功能的调节尚不清楚。使用遗传、成像、微流控和体内方法，我们证明了 PMN 等离子体中的机械传感器 Piezo1 诱导了尖峰样 Ca2+跨内皮迁移期间的信号。机械传感增加了PMN进入组织的杀菌功能。PMNs中Piezo1基因缺失的小鼠在清除细菌方面存在缺陷，并且它们的肺部容易发生严重感染。将 Piezo1 激活的 PMN 过继转移到铜绿假单胞菌感染小鼠的肺部或将 PMN 暴露于微流控系统中确定的机械力中，改善了 PMN 的细菌清除表型。Piezo1 转导了迁移过程中激活的机械信号，以上调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 （NADPH） 氧化酶 4，这对增加 PMN 杀菌活性至关重要。因此，PMN张力增加的Piezo1机械感应，同时穿过狭窄的内皮粘附连接，是激活迁移PMN的宿主防御功能的核心机制。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38091995 /）2024-01

2. Neutrophil ALDH2 is a new therapeutic target for the effective treatment of sepsis-induced ARDS

中文：中性粒细胞ALDH2是有效治疗脓毒症诱发ARDS的新靶点

发文期刊：《Cellular & Molecular Immunology》IF：24.1

摘要：乙醛脱氢酶 2 （ALDH2） 突变常见于亚洲人群的一个亚群中。然而，ALDH2 在脓毒性急性呼吸窘迫综合征 （ARDS） 中的作用仍然未知。在这里，我们展示了携带ALDH2的人类受试者RS671系列突变极易发生化脓性急性呼吸窘迫综合征。有趣的是，ALDH2RS671系列-ARDS 患者的血游离 DNA （cfDNA） 和髓过氧化物酶 （MPO）-DNA 水平高于 ALDH2WT型-急性呼吸窘迫综合征患者。为了研究 ALDH2 缺陷在化脓性 ARDS 发展中的潜在机制，我们利用 Aldh2 基因敲除小鼠和 Aldh2RS671系列基因敲入小鼠。在临床相关的小鼠脓毒症模型中，Aldh2小鼠和Aldh2-/-RS671系列小鼠表现出肺和循环NETosis，这是一种从中性粒细胞释放中性粒细胞胞外陷阱（NET）的特定过程。此外，我们发现 NETosis 强烈促进内皮破坏、加速血管渗漏并加剧化脓性 ARDS。在分子水平上，ALDH2 增加了 K48 连接的多泛素化和肽基脱亚胺酶 4 （PAD4） 的降解以抑制 NETosis，这是通过促进 PAD4 与 E3 泛素连接酶 CHIP 的结合来实现的。ALDH2特异性激活剂Alda-1的药理学给药通过抑制NETosis显着缓解了脓毒性ARDS。总之，我们的数据揭示了一种基于ALDH2的针对脓毒性ARDS的新型保护机制，ALDH2的激活可能是脓毒症的有效治疗策略。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38472357 /）2024-05

3 Neutrophil extracellular traps promote ΔNp63+ basal cell hyperplasia in chronic rhinosinusitis

中文：中性粒细胞胞外陷阱促进慢性鼻-鼻窦炎患者的ΔNp63+基底细胞增生

发文期刊：《Journal of Allergy And Clinical Immunology》IF：14.2

背景及目标： 在慢性鼻-鼻窦炎 （CRS） 中观察到中性粒细胞胞外陷阱 （NET），但其作用尚不清楚。本研究旨在探讨NETs对CRS上皮的影响。

方法： 对 45 份鼻窦活检标本进行免疫荧光染色，以鉴定 NET 和 p63 基础干细胞。研究人员用 NET 处理人鼻上皮细胞，并使用免疫荧光染色、Western 印迹和定量实时 PCR 对其进行研究。将NET抑制剂施用于小鼠中性粒细胞鼻息肉模型。

结果：NET存在于伴有鼻息肉的CRS患者的组织中，尤其是非嗜酸性粒细胞性鼻息肉组织中。p63基底细胞表达与NETs的释放呈正相关。NETs诱导Ki-67p63细胞扩增。我们发现 ΔNp63 是 p63 的一种亚型，主要在鼻上皮中表达并受 NET 控制。用脱氧核糖核酸酶 （DNase） I 或 Sivelestat（NET 抑制剂）治疗可防止 ΔNp63+ 上皮干细胞的过表达并减少息肉形成。

结论：这些结果表明，NETs通过基底细胞增生与CRS的发病机制有关。这项研究提出了一种通过靶向神经内分泌瘤治疗CRS的新可能性。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38000697/）2024-03

4. Neutrophil extracellular traps promote MASH fibrosis by metabolic reprogramming of HSC

中文：中性粒细胞胞外陷阱通过造血干细胞的代谢重编程促进 MASH 纤维化

发文期刊：《Hepatology》IF：14.0

背景和目标： 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） 纤维化是伴有炎症细胞浸润的肝病的可逆阶段。中性粒细胞挤出染色质纤维网状结构以建立中性粒细胞胞外陷阱 （NET），在炎症反应调节中起重要作用。我们之前的研究表明，NETs促进了MASH中的HCC。然而，NETs是否在肝纤维化的分子机制中发挥作用仍然未知。

方法和结果： 在Western Diet/四氯化碳12周后，在NET形成增加的C57BL / 6小鼠中发现了MASH纤维化。然而，使用 DNase I 处理或敲除 IV 型肽基精氨酸脱氨酶的小鼠的 NET 耗竭显着减轻了 MASH 纤维化的发展。NETs被证明通过增强的线粒体和有氧糖酵解诱导HSC的活化、增殖和迁移，以提供额外的生物能量和生物合成供应。代谢组学分析显示，在NET刺激依赖于花生四烯酸代谢的HSCs时，代谢特征显着改变。从机制上讲，toll样受体3的NET刺激诱导环氧合酶-2激活和前列腺素E2的产生，随后HSC激活和肝纤维化。在我们的 MASH 模型中，用塞来昔布抑制环氧合酶-2 可减少纤维化。

结论： 我们的研究结果表明，NETs通过toll样受体3/环氧合酶-2/环氧合酶-2途径诱导HSCs的代谢重编程，在MASH肝纤维化的发展中起关键作用。因此，NET抑制可能是MASH肝纤维化的一个有吸引力的治疗靶点。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38266270/）2024-01

5. Neutrophil extracellular traps induced by chemotherapy inhibit tumor growth in murine models of colorectal cancer

中文：化疗诱导的中性粒细胞细胞外陷阱抑制结直肠癌小鼠模型中的肿瘤生长

发文期刊：《Journal of Clinical Investigation》IF：15.9

摘要：中性粒细胞胞外陷阱 （NET） 是一种组装在解聚染色质上的胞质和颗粒蛋白的网状结构，可杀死病原体并在疾病中造成组织损伤。NETs是否能杀死癌细胞还有待探索。在这里，我们报告了谷氨酰胺酶抑制剂 CB-839 和 5-FU 的组合部分通过 NET 抑制了异种移植、同基因和基因工程小鼠模型中 PIK3CA 突变结直肠癌 （CRC） 的生长。通过DNase I处理破坏NETs或CRC中中性粒细胞的耗竭会减弱药物组合的疗效。此外，在II期临床试验中，接受药物组合治疗的患者的肿瘤活检中也存在NET。肿瘤中NET水平的增加与更长的无进展生存期有关。从机制上讲，该药物组合优先诱导PIK3CA突变CRC中IL-8的表达，以吸引中性粒细胞进入肿瘤。此外，药物组合增加了中性粒细胞中ROS的水平，从而诱导了NET。组织蛋白酶G（CTSG）是一种定位于NETs的丝氨酸蛋白酶，通过RAGE细胞表面蛋白进入CRC细胞。内化的CTSG切割14-3-3蛋白，释放BAX，并触发CRC细胞凋亡。因此，我们的研究阐明了一种以前未被认识到的机制，即化疗诱导的神经内分泌瘤杀死癌细胞。

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 38194275 /）2024-01