免疫检查点抑制剂（ICI）能够增强机体针对癌细胞的免疫反应，然而，大部分癌症患者并未从这一治疗手段中获得持久的临床获益。因此，开发一种普遍可及的生物标志物用以预测患者对 ICI 的反应，成为了该治疗领域一项重要的临床需求。当前，可采用的基因组和免疫学分析方法，由于种种限制，难以在全球范围内广泛应用。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 TMB 和 PD-L1 免疫组化表达作为预测 ICI 药物疗效的生物标志物，但这些标志物在实际应用中存在着诸多问题。一方面，PD-L1 免疫组化的检测需要借助多种平台、抗体以及分析操作来完成，而且目前缺乏标准化的抗体克隆以及 PD-L1 免疫组化评分系统；另一方面，TMB 分析不仅需要足够的肿瘤组织作为样本，还需要大量的资源来开展基因组分析，并且由于基因组 panel 大小、基因含量以及生物信息学算法的不同，导致检测出的 TMB 结果存在差异，这些实际限制都阻碍了它们在临床中的广泛应用。
近日，西奈山伊坎医学院的 Diego Chowell 博士团队与纪念斯隆 - 凯特琳（MSK）癌症中心的 Luc G. T. Morris 博士团队携手合作，成功开发出机器学习模型 SCORPIO。该模型有着显著的优势，它无需借助昂贵的基因组学或免疫系统分析手段，仅仅依靠常规血液检测数据以及基本临床数据，便能对癌症患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后的反应做出预测。尤为值得一提的是，相较于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的肿瘤突变负荷（TMB）和 PD-L1 免疫组化等用于预测 ICI 药物疗效的生物标志物，SCORPIO 模型在预测方面表现得更为有效。
由于基因组 panel 大小、基因含量以及生物信息学算法的差异，导致检测出的肿瘤突变负荷（TMB）结果参差不齐，这些实际限制严重阻碍了 TMB 和 PD-L1 免疫组化等美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于预测免疫检查点抑制剂（ICI）药物疗效的生物标志物在临床中的广泛应用。
SCORPIO 模型的开发和验证基于庞大的数据支撑，研究团队利用了 9745 名接受 ICIs 治疗的患者数据，涵盖了包括膀胱癌、肝胆癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）和小细胞肺癌（SCLC）等在内的 21 种癌症类型，这也是目前癌症免疫治疗研究领域规模最大的数据集。研究团队收集了 2014 年至 2019 年期间在 MSK 癌症研究所接受 ICI 治疗的 17 种癌症类型的 2035 名患者的数据，并将这些数据随机分为训练集（n = 1628）和保留数据集（n = 407）。研究人员运用训练集数据开发机器学习模型，随后在保留数据集以及另外 2104 名接受 ICI 治疗的 MSK 患者的独立队列中进行了内部验证；同时，还在来自 10 项全球 III 期临床试验的 4447 名接受 ICI 治疗的患者和在西奈山医疗系统（MSHS）接受 ICI 治疗的 1159 名患者的真实世界队列中进行了外部验证。
在模型训练之前，研究团队对训练集开展了特征选择分析，以此识别出与 ICI 治疗结果相关的特征（图 1b）。基于人口统计学、临床和常规实验室血液检测数据，研究团队开发了两个用于预测 ICI 治疗后反应的机器学习模型，一个用于预测总生存期，另一个用于预测临床获益（完全缓解 CR、部分缓解 PR 和病情稳定 SD≥6 个月），最终在保留数据集中筛选出了表现最为出色的模型 SCORPIO（图 1c）
图：研究设计和分析。
在保留数据的内部验证中，用于预测总生存期的模型 SCORPIO 对 ICI 治疗后 6、12、18、24 和 30 个月的总生存期进行了预测，中位泛癌 AUC (t) 达到 0.763（图 2），显著优于 TMB（AUC (t) 仅为 0.503）。而且，在预测 ICI 的临床获益时，SCORPIO 模型预测的泛癌 AUC (t) 为 0.714，超过了 SCORPIO-CB（泛癌 AUC (t) 为 0.701）和 TMB（泛癌 AUC (t) 为 0.546）。SCORPIO 在所有癌症类型中的表现始终优于 SCORPIO-CB 和 TMB。在 MSK 患者独立队列的内部验证中，SCORPIO 模型在预测 6、12、18、24 和 30 个月的总生存时，AUC (t) 为 0.759，优于 TMB（中位 AUC (t) 值为 0.543）。在预测 ICI 的临床获益时，SCORPIO 模型展现出了卓越的预测性能，泛癌 AUC (t) 为 0.641。值得注意的是，SCORPIO 在预测总体生存期和临床获益方面优于大多数癌症类型特异性模型，这表明在大型泛癌症数据上训练的 SCORPIO 成功地捕捉到了癌症类型之间的相关关系。
外部验证借助 10 项全球 3 期试验（涉及 6 种癌症类型的 4447 名患者）和来自 MSHS 的真实队列（涵盖 18 种癌症类型的 1159 名患者）展开。在这些外部队列中，各项性能指标均显示，SCORPIO 在预测临床获益和总生存期方面始终保持着强劲的表现，且优于 PD-L1 免疫组化。
图：SCORPIO模型在所有真实世界队列、III期临床试验和不同肿瘤类型中的表现。
ICI是一种很有前景的癌症治疗方法，但并不是对所有人都有效。目前，医生使用昂贵的检测，如遗传或免疫系统分析，试图预测哪些患者将受益。这些检测可能是昂贵、耗时、不准确的，并且不是每个医院都能提供。SCORPIO模型仅依赖于广泛可用和负担得起的常规血液检测，而且在预测患者对ICI治疗反应方面，也优于现有的FDA批准的生物标志物，这使得预测治疗反应更快、更简单、更准确、更实惠，为精确肿瘤学工具设定了新的基准。
Chowell表示：“我们对这项技术的潜力感到兴奋，它可以使个性化癌症治疗大众化，使癌症护理对患者来说更有效、更实惠、更公平。SCORPIO的简单性和可负担性使其成为肿瘤学领域的游戏规则改变者。通过使用现成的临床数据，我们可以确保更多的患者能获得精确的癌症护理。这种工具不仅可以改善患者的治疗效果，还可以通过消除不必要的治疗来帮助最大限度地降低医疗成本。”
Morris表示：“该研究的下一步是与医院和癌症中心合作，前瞻性地验证SCORPIO模型在各种临床环境中的使用，并收集反馈以进行优化。”
持续的算法改进将提高SCORPIO的准确性和预测能力，有可能将其应用扩展到其他癌症治疗。总体而言，这些可以帮助SCORPIO成为个性化肿瘤学的重要工具，提高全球患者的ICI治疗疗效和医疗保健效率。研究团队还希望将SCORPIO扩展到全球使用，使其在资源有限的环境中可用，以促进个性化癌症护理的公平获得。
来源：测序中国 | 供稿：冰红茶
编辑：Kira | 校对：甜宝 | 责编：小舟
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