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近日，山东大学药学院展鹏教授课题组在Acta Materia Medica上发表了题为 ''Solving the mysteries of urate transport: structural insights into GLUT9 and URAT1''的评述文章，介绍了尿酸转运蛋白GLUT9和URAT1结构生物学研究的新进展。痛风是一种由尿酸代谢紊乱引起的疾病。根据《成人高尿酸血症与痛风食养指南（2024年版）》，成人高尿酸血症患病率为14%，痛风患病率为0.86%-2.20%。治疗方面，对于急性期可采用抗炎镇痛药物，稳定期则需进行降尿酸治疗。常见药物包括别嘌醇、苯溴马隆和非布司他等降尿酸药物，以及秋水仙碱和非甾体抗炎药用于急性期治疗。然而，这些药物可能带来肝肾毒性和心血管并发等副作用，从而限制了它们在临床中的广泛应用。因此，迫切需要研发疗效更优、毒副作用更低并可长期使用的多功能抗痛风药物以满足患者的临床需求。GLUT9和URAT1是两种与尿酸代谢密切相关的转运蛋白，它们在调节尿酸盐重吸收和排泄方面发挥重要作用。GLUT9是一种在肝脏、肾脏和胎盘中表达的转运蛋白，其对尿酸的转运能力比葡萄糖高45-60倍，因此成为影响血清尿酸水平的关键因素之一。URAT1由SLC22A12基因编码，主要在肾近曲小管上皮细胞顶端刷缘膜上表达。URAT1利用浓度梯度和化学梯度差将尿酸盐从近曲小管内转运至上皮细胞内部，为尿酸盐重吸收过程中首要步骤，并且是参与其中最为关键的转运体。最近的两项突破性研究，针对GLUT9和URAT1的结构生物学进展，提供了关于尿酸识别和转运分子机制的重要见解。研究者通过冷冻电镜技术，首次揭示了人GLUT9与尿酸复合物的高分辨率结构（PDB ID：8Y65）。结构分析显示，Tyr327、Asn333和Trp336等关键残基在尿酸的结合过程中起着至关重要的作用，通过与尿酸形成氢键相互作用来实现底物识别。此外，Leu75、Ile209和Leu332等残基通过与尿酸形成疏水相互作用起到了稳定尿酸的作用。 另一项研究则详细分析了URAT1（PDB ID：8WJQ）的结构，特别是强调了特定氨基酸残基在尿酸运输和底物识别中的作用。例如，Phe364被认为是提高尿酸转运活性的关键残基。此外，研究发现了一个保守的精氨酸残基Arg477，对氯离子介导的URAT1抑制至关重要。这项研究不仅提供了尿酸如何被URAT1识别和转运的分子证据，还为开发新型抗高尿酸血症药物提供了潜在的靶点。随着我们对尿酸转运机制的理解不断深化，设计出更高效、更具特异性的药物以治疗高尿酸血症和痛风等尿酸相关疾病的目标正逐渐成为现实。通过精确靶向尿酸转运蛋白，并巧妙地融合双靶点和多靶点药物开发策略，这些研究不仅在药物化学领域开辟了新天地，也为广大病患带来了新的治疗希望。![]()
引用本文：Mei Wang, Shujing Xu and Xiaoyu Shi et al. Solving the mysteries of urate transport: structural insights into GLUT9 and URAT1. Acta Materia Medica. 2024. Vol. 3(3):345-348. DOI: 10.15212/AMM-2024-0048
原文链接：
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2024-0048
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展鹏：山东大学药学院教授，博士生导师。国家高层次青年人才、山东省杰青、山东大学杰出中青年学者、基金委创新群体项目骨干。主持科技部重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、国际（地区）合作、山东省重大科技创新工程等10余项课题。长期从事抗病毒及重大慢病药物研发，共同研发的三类候选药物已转化（获临床批件2项）。成果以第一或通讯作者发表在Chem Soc Rev、Adv Sci、J Med Chem（40篇）、Acta Pharm Sin B、The Innovation、Elife、Drug Resist Updat、Med Res Rev、J Med Virol等期刊，多篇为ESI高被引或封面论文，H指数为50；申请及授权国家发明专利34项（第一位）；主编中英文专著3部，主编及副主编教材4部，参编专著及教材10余部。担任药物化学top期刊J Med Chem编委，Acta Materia Medica、Acta Pharm Sin B、Curr Med Chem等10余个期刊的（青年）编委；在Eur J Med Chem、Drug Discov Today等客座主持专刊10余次。获中国药学会青年药物化学奖、日本学术振兴会特别研究员奖学金等。连续入选全球前2%科学家榜单及“全球顶尖前10万科学家”榜单；入选全国药学专家学术影响力百强（全球学者库）。 https://www.researchgate.net/profile/Peng-Zhan-7 研究团队致力于抗病毒创新药物研究及重大慢病的研究，确证疾病关键靶标及创新药物研发工作， 重点聚焦以下研究方向：1. 基于合理药物设计与表型筛选的抗病毒创新药物研究（聚焦难治型及新发与再发病毒，如艾滋病、乙肝、流感、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、疱疹病毒、腺病毒感染等）；2. 基于靶标结构及作用机制的降尿酸/抗痛风/慢性肾病创新药物研究；3. 类药性化合物库构建技术与高效筛选方法研究。
Acta Materia Medica是一本由爱尔兰Compuscript出版社出版的金色开源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，国际标准期刊号（ISSN）：2737-7946。该刊旨在快速报道国际药学领域的最新前沿成果，推动全球药学领域的知识共享，打造国际一流药学期刊和药学领域科学共同体建设平台。现有来自全球著名学术机构的55位学者担任编委，其中中国19人、美国22人、日本4人、丹麦2人、德国1人、英国3人、澳大利亚1人、新西兰1人、芬兰1人、匈牙利1人；近三分之一编委会成员入选全球前2%顶尖科学家榜单。
Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编，福建中医药大学李华教授担任执行主编。目前AMM期刊已被Scopus、CAS、DOAJ、OCLC、WorldCat、Primo Central (Ex Libris)、Google Scholar、Sherpa Romeo、CNKI Scholar、Summon Databases等国内外数据库收录。
