天然产物是新化学实体药物的重要来源，使用点击化学策略对多种天然产物进行结构修饰从而用于各种药理活性研究已被广泛报道。在联合研究团队前期研究中，针对天然产物库进行基于FRET的高通量活性筛选，发现羟基酪醇对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶具有较好的抑制活性（IC50 = 2.42 ± 0.02 μM），并以共价结合的方式发挥作用。在本研究中，针对羟基酪醇进行炔基化衍生，利用董佳家教授开发的模块化点击化学反应（Nature, 2019, 574, 86.）高通量构建衍生物并进行活性筛选。结果发现，化合物P1-E11在A549-hACE2-TMPRSS2细胞模型中表现出较好的抗SARS-CoV-2病毒活性（EC50 = 4.66 ± 0.58 μM）和较低的细胞毒性（CC50 > 100 μM）。同时，P1-E11对半胱氨酸蛋白酶（Cathepsin B和Cathepsin L）具有良好的选择性。此外，通过时间依赖性实验、酶动力学研究、稀释和透析试验验证了P1-E11的不可逆共价机制。利用表面等离子体共振（SPR）实验验证了P1-E11与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的结合亲和力（KD = 0.57 μM）。通过分子对接与分子动力学模拟进一步揭示了P1-E11与靶蛋白的结合模式。这项研究表明了Click chemistry在基于天然产物的结构修饰中的可行性和有效性，并为这种策略在抗病毒药物发现中的应用提供新的范例。
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2024-0028
通讯作者简介
高顶顶，副研究员，硕士生导师，哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所访问学者。研究方向围绕临床需求重大疾病（恶性肿瘤、非酒精性脂肪肝、新冠肺炎等），开展基于靶标的药物设计。作为负责人主持了国家自然科学基金青年基金、上海市青年科技英才“扬帆计划”等项目；以第一作者或通讯作者（含共同）在Nat. Commun.、Sci. Adv.、及J. Med. Chem.等国际学术刊物上发表SCI论文30余篇。申请发明专利7项，授权4项。担任“Chinese Medicine and Culture”青年编委、“Acta Materia Medica”青年编委。荣获上海中医药大学“杏林青年学者”、“十大杏林菁英”。
Acta Materia Medica是一本由爱尔兰Compuscript出版社出版的金色开源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，国际标准期刊号（ISSN）：2737-7946。该刊旨在快速报道国际药学领域的最新前沿成果，推动全球药学领域的知识共享，打造国际一流药学期刊和药学领域科学共同体建设平台。现有来自全球著名学术机构的55位学者担任编委，其中中国19人、美国22人、日本4人、丹麦2人、德国1人、英国3人、澳大利亚1人、新西兰1人、芬兰1人、匈牙利1人；近三分之一编委会成员入选全球前2%顶尖科学家榜单。
Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编，福建中医药大学李华教授担任执行主编。目前AMM期刊已被Scopus、CAS、DOAJ、OCLC、WorldCat、Primo Central (Ex Libris)、Google Scholar、Sherpa Romeo、CNKI Scholar、Summon Databases等国内外数据库收录。
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