他山之石-6丨GalNAc-siRNA 药物 Nedosiran 上市历程及临床开发路径总结

宣父犹能畏后生，丈夫未可轻年少。

在前几期文章中，鼎泰团队先后对已上市的前 5 款 siRNA 药物的临床开发路径、上市历程和非临床支持临床转化的关键环节等进行了较为全面的复盘和分析，分别为：

• Patisiran（Onpattro^®，点击查看原文）

  关键词：ATTR-PN；TTR；LNP-siRNA

• Givosiran（Givlaari^®，点击查看原文）

  关键词：AHP；ALAS1；首个 GalNAc-siRNA

• Lumasiran（Oxlumo^®，点击查看原文）

  关键词：PH1；HAO1；GalNAc-siRNA

• Inclisiran（Leqvio^®，点击查看原文）

  关键词： 血脂异常；PCSK9；GalNAc-siRNA

• Vutrisiran（Amvuttra^®，点击查看原文）

  关键词：ATTR-PN；TTR ；GalNAc-siRNA

本期文章将聚焦第 6 款获批上市的 siRNA 药物 Nedosiran。Nedosiran 由 Dicerna 开发（现被诺和诺德收购），是目前第一款也是唯一一款不是由 siRNA 领头企业 Alnylam 开发上市的 siRNA 药物，因此在上市历程、非临床研究和临床开发路径方面有其独特之处。同时，Nedosiran 也是继 Lumasiran（Alnylam）之后第二个获批用于治疗 PH1 的 siRNA。这两种药物的作用机制不完全相同，Lumasiran 通过降解 HAO1 mRNA，减少 GO 的合成，从而减少 GO 的目标底物乙醛酸来减少肝脏草酸产生；Nedosiran 可抑制肝脏 LDH，有可能减少所有 PH 亚型的草酸形成，使得它在临床上的应用更为广泛。目前，Nedosiran 针对其他亚型（PH2、PH3）的临床试验正在进行中，需要更多的数据来验证其安全性和有效性。

根据药渡数据，截至目前，共有 6 款 siRNA 产品上市，2 款产品正在申请上市，11 款产品进入Ⅲ期临床，37 款产品进入Ⅱ期临床，68 款产品进入Ⅰ期临床，数以百计的产品正处于临床前开发阶段。这一数据表明，siRNA 药物的研发活动非常活跃，未来有望推出更多有效的治疗方案。在过去的一年中，鼎泰团队对已上市的 6 款 siRNA 药物的上市历程和临床开发路径进行了汇总，汲取了很多关于 siRNA 药物研发过程中的宝贵经验，并将其融入到后续 siRNA 新药的研发服务中，有望为后续产品的开发提供前车之鉴，加快药物的研发并助力其更早地惠及受试者。

全文共：9280 字 72 图

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Nedosiran 研发背景

PH 是一类罕见的常染色体隐性遗传性肝乙醛酸代谢遗传病。这种疾病主要表现为体内草酸的过度生成，导致草酸在肾脏和其他器官中沉积，引起严重的健康问题，如肾损伤、慢性肾脏病等。

PH 是一种罕见的遗传性疾病，已知的 PH 有三种亚型（PH1、PH2 和 PH3），每种亚型由不同基因突变引起，这些基因突变会导致相应酶缺乏，造成草酸过量产生。根据缺乏的酶的类型，PH可以分为三种亚型，PH1 是最常见的临床亚型（占所有 PH 病例的 79%），也是最严重的亚型。

尽管不同亚型的 PH 由不同的酶缺乏引起，但它们共同的机制是通过肝 LDH 将乙醛酸转化为草酸，导致内源性草酸的过量产生。Nedosiran 通过抑制肝 LDH 的产生（由肝LDHA编码）来阻碍乙醛酸途径中草酸过量产生的最后一步。鉴于其作用机制，Nedosiran 在具有所有 3 种已知遗传亚型 PH 的受试者中具有潜在的效用。

Nedosiran 是一种 siRNA 疗法，靶向 LDH，用于治疗 PH1。于 2023 年 9 月 29 日在美国首次获得批准，用于降低 9 岁及以上儿童和成人 PH1 且肾功能相对正常（例如，eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m²）受试者的 Uox 水平。

◆ 产品结构：

• 包含 4 个 GalNAc

• SS 和 AS 链中分别含有 36 个碱基、22 个碱基

• 分子量大小为 22238.1 Da

• 以上结构特征与已此前已上市的 5 款 siRNA 药物有很大的不同之处
  

Nedosiran 临床开发路径

PHYOX2 是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估每月皮下注射 Nedosiran  在 6 个月治疗期内对 PH1 或 PH2 受试者的疗效和安全性。

PHYOX3（NCT04042402） 是一项多中心、无对照、开放标签扩展的Ⅲ期临床试验，评估 PH1、PH2 和 PH3 受试者每月服用 Nedosiran 的长期安全性和有效性。

• NCT04042402/PHYOX3：继续进行

• NCT05001269/PHYOX8：评估 Nedosiran 在从出生到 11 岁患有 PH 且肾功能相对完好的儿科受试者的安全性、药代动力学和疗效

• NCT04580420/PHYOX7：评估 Nedosiran 在患有 PH1 或 PH2 且有严重肾功能损害（无论是否透析）的受试者中的安全性和疗效

PHYOX1 是一项针对正常健康志愿者的安慰剂对照、单盲、单中心 Ⅰ 期研究和针对 PH 受试者的开放标签多中心研究，主要目的是评估 Nedosiran 单次给药剂量递增的安全性和耐受性，次要目的评估 Nedosiran 单次给药的 PK 和 PD。Nedosiran 经皮下注射单次给药，在 PH1 和 PH2 受试者中表现出可接受的安全性和药效学效应。研究分两个部分，包括健康志愿者（Group A）和患有 PH1 或 PH2 的受试者（Group B）。

◆ 测试药物 ：160 mg/ml（游离酸；相当于 170 mg/ml 钠盐），由 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. 生产

◆ 安慰剂 ：0.9% 生理盐水溶液

Group A 在给药前接受含 20 克明胶的早餐，目的是为了增加血浆和尿液中的草酸和乙醇酸水平

本研究的主要目的是评估 Nedosiran 单次给药的安全性和耐受性。

安全性评估包括以下内容：

• AE

• 生命体征测量 

• 体格检查

• 实验室评估 ：进行血液和尿液检测，以评估器官功能和代谢状态

• 12 导联心电图 

• ISRs：在研究药物给药后4h内出现的所有注射部位不良事件（如红斑、疼痛和肿胀）

• PK 评估 

• PD 评估 ：通过基线和每次给药后随访期间 24h 尿液中的 Uox 变化来评估 Nedosiran 的 PD 效应

Nedosiran 的 Ⅰ 期临床试验起始剂量是基于食蟹猴的非临床研究。食猴单次皮下注射 1 和 3 mg/kg，可分别导致 LDHA mRNA 减少 28% 和 72%，认为 1 mg/kg 为药理活性剂量，换算的人等效剂量（HED）为 0.3 mg/kg（基于 BSA 法）。

• 根据药理学活性数据，确定临床起始剂量

• 根据毒理数据，确定 MRSD 和 MRHD 的安全系数（BSA 法）

2.1.4.1 安全性

在整个给药后观察期内，不良事件发生的频率或严重程度或临床实验室参数、生命体征、12 导联心电图或体格检查的临床结果均未见治疗或剂量相关趋势。A 组和 B 组均未发生 DLT。

◆ A组 ：

• 15 名接受 Nedosiran 治疗的受试者中有 4 人（26.7%）报告了 TEAEs

• 所有 Nedosiran 组的 AEs 均为轻度至中度

• 2 名（13.3%）受试者发生了 ISRs

◆ B组 ：

18 名接受 Nedosiran 治疗的受试者中有 17 人（94.4%）报告了 AEs，其中 11 人（61.1%）的 AEs 被认为与治疗相关。

5 例受试者 （27.8%） 发生 ISR，其特征是轻度至中度红斑，并在发病后 25h 内自行消退。

4 名受试者共报告了 5 起严重 AEs（肾盂肾炎[n=2]、输尿管结石[n=2]、阑尾炎[n=1]），被认为与治疗无关。

18名受试者中有 3人（16.7%）报告了SAEs（侧腹痛、阑尾炎、尿路结石），被认为与治疗无关。

2.1.4.2 PK

在 A 组和 B 组中，Nedosiran 中位 T_max 为给药后 6 到 12 h，单次给药后的 Nedosiran 血浆消除半衰期为 4.6 到 13.8 h。在 B 组中，剂量增加 4.0 倍（从 1.5 mg/kg 增加到 6.0 mg/kg）导致 Nedosiran 峰浓度增加了 3.8 倍，给药后 24h 内的血浆中 AUC 增加了 4.2 倍，表明在该剂量范围内呈线性 PK 特征。

2.1.4.3 PD（给药后Uox排泄变化）

◆ A 组

明胶：未能使 Uox 显著增加，因此在 Nedosiran 给药后未检测到明显的降低。

◆ B 组

Nedosiran 单次给药后，从基线到第 57 天， 24h Uox 排泄的平均最大百分比减少为 55.0%（22% 至 100%）。平均（标准差）达到最大减少的时间为 45.9（9.5）天，降低幅度和持续时间可见剂量依赖性。

正常 24h Uox 排泄（正常上限）：18 名受试者中有 6 名（33%；15 名 PH1 受试者中的 5 名；3 名 PH2 受试者中的 1 名）达到了正常 24h Uox 排泄。另外 6 名 PH1 受试者达到了接近正常的 24h Uox 排泄。

2.1.5 E-R 分析和剂量选择

研究人员使用 PHYOX1 研究的数据进行了 Nedosiran 的 PK/PD 分析。模拟了多种多次给药方案，包括不同的基于体重的剂量、给药间隔、负荷剂量、维持剂量策略和固定剂量策略。对于每种给药方案，统计了在 13、26、39 和 52 周时 24h 尿 Uox 排泄量低于 0.60mmol 和 0.46 mmol 的模拟受试者比例。此外，还按体重的极端值（第5百分位和第 95 百分位）对成人模拟结果进行了分层，以评估体重对 24h 尿 Uox 排泄反应的影响。

基于 E-R 模型，每月一次固定剂量 170 mg Nedosiran（相当于160 mg游离酸）被确定为最佳给药方案，该方案能够使模拟个体中达到正常或接近正常 24h Uox 排泄的比例最高，并且波动最小。

2.1.6 小结

本项 Ⅰ 期研究在健康志愿者和患有 PH1 或 PH2 的受试者中评估了皮下注射 Nedosiran 的安全性和耐受性，结果显示其安全性良好。通过 E-R 模型，确定了成人每月一次固定剂量 160mg（游离酸；相当于 170mg 钠盐）的 Nedosiran 为最佳给药策略，用于多次给药研究。

PHYOX2 为国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估每月一次皮下注射 Nedosiran 在 PH1 或 PH2 受试者中的疗效和安全性。该试验的治疗期为 6 个月。主要终点是从基线到第 90 天至第 180 天 24h 尿 Uox 排泄百分比减少的 AUC。

在研究期间，24h 尿样本的收集时间点包括筛选期以及第 30 天、第 60 天、第 90 天、第 120 天、第 150 天和第 180 天（研究结束）。

◆ 研究人群筛选与分配 

共 57 名受试者接受筛查，其中 35 名受试者符合纳入标准并被随机分配至 Nedosiran 组（n=23）和安慰剂组（n=12）。33 名受试者（94%）完成了研究治疗并继续参与开放标签扩展研究（PHYOX3；NCT04042402）。每组各有一名受试者提前终止研究并退出。

◆ 入排标准：年龄 ≥6 岁的男性或女性，经基因确认患有 PH1 或 PH2，24h Uox 排泄量 ≥0.7 mmol（<18岁者按1.73 m²体表面积调整），估算 eGFR≥30 ml/min/1.73 m²。此外，至少 12 名受试者的 24h Uox 排泄量需 ≥1.6 mmol（对于年龄 <18 岁的受试者，按 1.73 m² 体表面积调整）。

◆ PH1（n = 29）或PH2（n = 6）且 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m² 的受试者按 2:1 的比例随机分配到每月一次皮下注射 Nedosiran 或安慰剂组

每月一次皮下注射（第 1、30、60、90、120 和 150天），注射部位为腹部或大腿。Nedosiran 剂量为 170 mg（相当于 160 mg 游离酸），安慰剂为 0.9% 生理盐水。

以间接反应模型作为 24h Uox（24-hour Uox excretion）数据的最佳描述模型，在该模型中，Nedosiran 可浓度浓度依赖性抑制 Uox 的产生。体重和估算的肾小球滤过率是唯一影响暴露量的两个协变量。相对于基于体重的给药（weight-based dosing），每月一次固定剂量的Nedosiran，170mg（即 160mg 游离酸），在模拟受试者中达到正常或接近正常 24h Uox 排泄的比例更高。与评估更高剂量（≥2 倍高）、更长给药间隔（每 3 个月一次）和更高的给药负荷相比，每月一次 170mg（即 160mg 游离酸）的固定剂量 Nedosiran 是最佳选择。此外，24h Uox 排泄谱表明，对于成人而言，每月一次给予 170mg（即 160mg 游离酸）的 Nedosiran，在模型时间点上的 Uox 反应波动较少。无论肾功能状态如何（正常或轻度/中度损害），结果都是相似的。

2.2.4.1 安全性

Nedosiran 总体上安全且耐受性良好。注射部位反应是最常见的 AE，但均为轻度且自行缓解。

◆ 注射部位反应 

• 23 名 Nedosiran 治疗的受试者中有 2 人（9%）出现注射部位反应，而安慰剂组没有发生

• 所有注射部位的反应在试验结束时缓解（持续时间范围，2-50d ）

◆ AE

• 83% 的 Nedosiran 组受试者和 83% 的安慰剂组受试者至少发生了一次 TEAE

• 大多数 AE 的严重程度为轻度或中度

• 在 Nedosiran 组中，44% 的受试者有与治疗相关的 AE，而安慰剂组为 25%

• 最常见的与治疗相关的 AE 是注射部位红斑（22%）

◆ SAE 

• 一名 Nedosiran 治疗的受试者出现了一次严重的波动性心动过速，可能与 Nedosiran 有关（存在争议），导致其退出研究

• 两名安慰剂治疗的受试者共发生了 3 次 SAE

◆ ADA

• Nedosiran 组治疗后未检测到治疗后出现的抗药抗体（treatment-emergent anti-drug antibodies）

◆ 实验室和其他临床参数

• 未观察到与 Nedosiran 相关的实验室或其他临床参数、体格检查或心电图的临床重要变化

2.2.4.2 Uox

Nedosiran 在 PH1 受试者中显著降低了 24h Uox 排泄，大多数受试者的 24h Uox 降至并保持在正常或接近正常范围内。然而，PH2 亚组的 Nedosiran 疗效数据不明确，需要进一步研究。

2.2.4.3 Pox

Nedosiran 在降低血浆草酸水平方面表现出显著的效果。

◆PH1 或 PH2 受试者 ：

• 从基线到第 180 天，Nedosiran 组的血浆草酸百分比变化显著降低，而安慰剂组的变化不大。

◆ 仅 PH1 受试者 ：

• 从基线到第 180 天，Nedosiran 组的血浆草酸百分比变化也显著降低，而安慰剂组的变化不大。

2.2.4.4 结石与肾功能

在 PH1 受试者中，与安慰剂相比，Nedosiran 治疗显著减少了肾脏结石的总表面积（在第 180 天），但在整个意向治疗人群中未观察到显著差异。在整个意向治疗人群中，从基线到第 180 天，Nedosiran 组和安慰剂组之间在肾结石数量的百分比变化上未见显著差异（P = 0.46）。然而，ITT 人群的年化结石事件率在Nedosiran组显著低于安慰剂组（0.43 vs. 1.51，P = 0.006）。此外，在 ITT人 群中，从基线到第 180 天，估计 eGFR 的变化率在治疗组间未见显著差异。

这项关键性随机对照试验表明，每月一次皮下注射 Nedosiran 在所有治疗亚组中均安全且耐受性良好。Nedosiran 显著降低了 PH1 受试者的 24h Uox 排泄量，并维持在正常或接近正常范围。然而，PH2 亚组的数据不明确，需要进一步研究。

主要介绍在 PH1 受试者中使用 Nedosiran 的安全性和疗效的中期分析结果，旨在评估每月一次 Nedosiran 治疗的长期安全性和有效性。

尽管入排标准是≥6岁以上人群，但由于没有入组到9岁以下受试者，因此批准的PH1适应症年龄为9岁以上（Given that the study did not enroll participants less than 9 years of age, the indication will be limited to patients 9 years of age and older with PH1）。

◆ 受试者 

• 13 名完成单剂量 Nedosiran 试验（PHYOX1）且未进行肾脏或肝脏移植、未接受透析或无系统性草酸沉积证据的 PH1 受试者继续参与了 PHYOX3 试验

◆ 治疗方案

• Nedosiran 注射，每月一次，持续 30 个月

◆ 评估指标

• 主要评估指标包括 eGFR 的年下降率，以及 24h Uox 排泄量的变化

◆ 主要终点

• eGFR年下降率

◆ 次要终点

• 安全性与耐受性 

• AEs

• 1导联心电图

• 体格检查

• 生命体征

• 临床实验室检测（血液学、化学、凝血参数和尿液分析）

• 注射部位反应

• 肝脏异常

• 炎症标志物（细胞因子释放）

• 抗药物抗体和/或抗双链 DNA 抗

2.3.2.1 有效性

eGFR 稳定性 ：研究期间，平均估计 eGFR 保持稳定，直至第 30 个月。

在 PHYOX1 单次给药研究期间，平均（SD） 24h Uox 排泄水平从基线到第 57d 下降了 42.6%（32.4）；从 PHYOX1 到 PHYOX3 基线的第 57d（代表 10-23 个月的洗脱期），平均（SD）Uox 排泄从 0.72 （0.40）mmol/24h / 1.73 m² 上升到 0.88 （0.27）mmol/24h / 1.73 m²。

在 PHYOX3 中每月使用 Nedosiran 再治疗后，24h Uox 排泄再次下降，从第 2 个月开始的整个研究期间，排泄维持在正常或接近正常水平（图 3a）。在 PHYOX3 的随访中，从第 2 个月到第 30 个月，24h Uox 排泄比 PHYOX1 基线平均减少至少 60%。

从第2个月开始，超过 80% 的受试者每次就诊时 Uox 与肌酐比值 ≤1.5 × ULN。在第 2 个月开始的随访中，至少有 10 例（>75%）受试者达到正常或接近正常的 24h  Uox 排泄。

2.3.2.2 安全性

在 PHYOX3 研究中，所有受试者（13人）至少经历了一次（TEAE）。

◆ 大多数 TEAE 的严重程度为轻度或中度：

• 轻度 AE：5人（38.5%）

• 中度 AE：7人（53.8%）

◆ 有 3 名受试者（23.1%）报告了 SAE，具体包括：

• 1 名受试者患有尿石症、梗阻性肾结石、急性肾损伤和左臂疼痛

• 1 名受试者患有与既往肾结石相关的肾盂肾炎

• 1 名受试者患有肾衰竭，也被认为是严重的 AE

这些 SAE 被认为与 Nedosiran 无关。研究期间没有死亡或因AE导致的药物停用。

◆ 10 名受试者（76.9%）经历了治疗相关的 TEAE，其中注射部位的TEAE是最常见的（82.7%）。8 名受试者（61.5%）报告了特别关注的 AE，包括：

• 注射部位反应：3 人（23.1%）

• 肾结石事件：5 人（38.5%）

• 肌肉疼痛或无力：1 人（7.7%）

在患有 PH1 的受试者中，Nedosiran 治疗将 24h Uox 排泄量降至正常或接近正常范围，并防止了疾病的进展。Uox 排泄量的减少是稳健且持续的，直到 30 个月。由于 PHYOX3 试验正在进行，并且受试者队列更大，未来将提供更长期的安全性和疗效随访数据。

监管互动里程碑 

◆ 关于Uox作为试验终点的讨论

FDA 接受基线水平非常高的受试者的 Uox 的实质性变化（substantial change）作为原发性高草酸尿和肾结石病史受试者的替代终点，但需要额外的数据支持。

◆ 关于 Uox 的讨论

根据 Rare Kidney Stone Consortium Registry 提供的关于 Uox 与肾衰竭进展之间的关系的数据，以及关于 Uox 减少对 PH1 受试者肾钙沉着症和肾功能下降率的影响的数据，在 PH1 受试者中，Uox 的显著变化可以作为批准 Nedosiran 的基础，这些受试者肾功能相对正常，没有系统性草酸症，且 Uox 基线水平较高。此外，监管机构要求提供更多关于 PH2 和 PH3 受试者中典型 Uox 水平的资料，以及 PH3 受试者中 Uox 水平与临床表现之间的关系。

免疫原性检测

非临床与临床试验相关性分析

◆ 提供剂量设置依据

临床试验起始剂量依据非临床研究结果进行设计：

食猴单次皮下注射 Nedosiran（1,3 mg/kg）可导致 LDHA mRNA 减少 28% 和 72%， 1 mg/kg 是药理活性剂量（PAD）。

值得注意的是，作为由 Dicerna 开发的 siRNA，在种属间剂量换算时，采用了比较保守的基于体表面积（BSA）的换算方法，即缩放引自为3:1。这不同于此前已积累了大量临床转化经验的 Alnylam 和 Arrowhead 的做法。对比情况，详见往期文章：

• 鼎泰智声 | 毒理学研究结果与首次人体试验（FIH）起始剂量设计、剂量优化（点击阅读原文）

• ANGTPL3 siRNA，降脂新思路  （点击阅读原文）

◆ 症状关联性提示安全风险

Nedosiran 的安全性与此前已批准用于类似适应症的 siRNA Lumasiran 相当。在这两种产品的临床开发项目中均未发现重大的安全性问题。在非临床毒理学研究中发现的不良反应，可能表明药物在临床使用中会出现类似的不良反应。

小结

Nedosiran 是一种 siRNA 疗法，靶向 LDH，批准用于 9 岁及以上成人原发性高草酸尿 1 型（PH1）的治疗，主要开展了 PHYOX1、PHYOX2、PHYOX3 关键的临床试验支持上市，在治疗 PH1 方面显示了显著疗效和良好的安全性。未来将继续进行上市后的监测和扩展研究，以确保其长期的安全性和有效性。Nedosiran 是继 Lumasiran 之后第二个获批用于治疗 PH1 的 siRNA，除了 PH1，Nedosiran 具有出对其他类型高草酸尿症（如 PH2 和 PH3）的潜在潜力。

至此，鼎泰团队对于已上市的 6 款 siRNA 药物上市历程和临床开发路径的复盘圆满收笔，团队收获满满的同时，也获得了很多业内同行的认可和鼓励。这 6 款产品在上述过程中充分将来自非临床研究的证据转化为加快临床开发的信心和动力，并在临床开发过程中，借助独到的研发策略和深度的监管互动加快了上市进程。笔者欣喜地看到，除了这 6 款产品以外，仍有越来越多的 siRNA 药物经过了或迅速或漫长的转化研究后，成功推进至关键性临床试验阶段；同时，一些具有 FIC 潜力的候选分子，包括新靶点和新递送系统，在非临床研究或早期临床试验中展现出重大的开发前景。尤其值得关注的是，国内众多的 siRNA 药物开发企业正在迅速的从模仿、快速跟仿转向自主创新。

因此，鼎泰团队坚信，随着国内外新型化学修饰和靶向递送系统的不断进步，预计不久将有更多针对肝脏和肝外组织的 siRNA 药物实现突破，进而更好地惠及患者。正如“九万里风鹏正举。风休住，蓬舟吹取三山去！”。

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