多机构联盟开发人造血液，粉末形态通用任何血型，正在进行小鼠试验
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科学
2024-07-08 18:03
北京
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19 世纪，纽约的妇科医生 Theodore Gaillard Thomas 以倡导用牛奶作为血液替代品而在当地名声大噪。1873 年至 1880 年间，美国各地都在尝试将牛奶输入体内作为血液替代品的大胆想法。彼时，距离发现人类血型还有 30 年。在这期间，输血过程充满不稳定性，患者会出现瘙痒、尿液变色等症状，有时甚至会出现致命的并发症：溶血性休克，即患者自身的免疫系统会攻击输血的细胞。血液供应短缺和安全问题推动了血液替代品的开发。两种主要的血液替代品类型是容量扩充剂（包括用于补充丢失的血浆量的盐水等溶液）和氧治疗剂（用于替代红细胞中血红蛋白通常携带的氧气的药剂）。其中，氧治疗剂的开发较有挑战性。目前开发和测试的方法包括全氟碳化合物、基于血红蛋白的氧气载体（HBOC）等。和 Theodore Gaillard Thomas 一样，马里兰大学医学院医师兼研究员 Allan Doctor 也是 HBOC 的狂热倡导者。他联合创办了 KaloCyte 公司，并开发了以 ErythroMer 为核心的耐储存、可现场部署的全血替代品。去年，美国国防高级研究计划局 (DARPA) 向该项目拨款 4600 万美元，支持相关产品的开发。“ErythroMer 因其对天然红细胞功能的详细模拟而引人注目。”DARPA 生物技术办公室项目经理、前海军医务官 Jean-Paul Chretien 表示。除了马里兰大学医学院和药学院的团队领导这项工作之外，还包括来自凯斯西储大学、查尔斯河实验室、俄亥俄州立大学、西南研究所、加州大学圣地亚哥分校、匹兹堡大学、俄勒冈健康科学大学、德克萨斯大学奥斯汀分校和北卡罗来纳大学的顶尖科学家，以及开发生物合成血液成分的公司：Haima Therapeutics 和 Teleflex。血液捐赠后的保质期为 42 天。即使在血液捐赠系统组织良好的发达国家，血液也远远不够，2022 年 1 月，负责分发全国 40% 捐献血液的美国红十字会宣布了有史以来第一次全国性血液危机，其供应量已降至危险的低水平。与此同时，严重失血引起的出血性休克每年在全球造成 200 万人死亡。然而，模仿血液并非易事。血液是自由分子和细胞的复杂混合物。血液中大部分是血浆，这是一种由水、蛋白质和盐组成的黄色液体；其余的是细胞物质，主要是血小板用于凝血；白细胞用于抵抗感染；红细胞不仅使血液呈现番茄色，而且还运送供氧的血红蛋白。红细胞数量最多，其由骨髓以每秒 200 万个的速度不断产生，每 120 天再生一次。在任何特定时间，都有 30 万亿个红细胞像炮弹一样穿过人体 20,000 公里长的血管。早期的一类候选血液替代品试图用一种名为全氟化碳的含氧化学物质取代血红蛋白，这种物质广泛用于制冷剂和灭火器。1989 年，美国食品药品管理局 (FDA) 甚至批准了一种用于外科手术的血液替代品。但由于制造和给药的复杂性以及各种副作用，该产品最终被撤回。这在很大程度上促进了 HBOC 的发展。红细胞内的血红蛋白以四个为一组连接在一起，形成称为四聚体的结构。早期的 HBOC 经常试图复制这种聚合物结构，但没有膜包裹。然而，血红蛋白携带氧气，对组织和血管有毒。在过去的一个世纪里，使用由无膜血红蛋白制成的血液替代品的患者出现了高血压、高代谢率和脉搏加快等症状。在最严重的情况下，替代品会导致心脏病发作和肾衰竭，据悉这是由于游离血红蛋白引发血管变窄所致。迄今为止最成功的非封装 HBOC 是 20 世纪 90 年代开发的 Hemopure。它的制备方法是从奶牛身上提取红细胞，提取血红蛋白，纯化以去除病原体，然后将四种蛋白质化学结合成四聚体。Hemopure 很早就获得了青睐，包括在 2001 年南非批准用于治疗围手术期贫血（当时艾滋病毒/艾滋病危机使输血风险很高）。不过，迄今为止，它的大部分用途都是在无法进行正常输血的情况下。但 2008 年，JAMA 发表了一篇关于 Hemopure 和其他四种 HBOC 的元分析， Hemopure 的前景因此发生转变。作者得出结论，所有这些产品本质上都对心脏有毒性，接受这些产品治疗的患者比接受传统输血的患者死亡的可能性高出 30%。试验被迫中止，Hemopure 的开发商 Biopure 一年后被出售给另一家生物技术公司。匹兹堡大学医学中心患者血液管理项目主任 Jonathan Waters 使用 Hemopure 近十年，用于治疗那些因宗教原因拒绝输血的人或那些因频繁输血而产生反应的镰状细胞病患者。“如果没有 Hemopure，我想大概有 10 个病人会死”。今年 2 月，Transfusion 期刊上的一份病例报告描述了医生无法为一名 54 岁白血病妇女找到合适的血液，她的血红蛋白水平已降至每分升 2.5 克，不到健康水平的 20%。医生用 17 个单位（4.25 升）的 Hemopure 为她治疗后，其血红蛋白水平稳定在每分升 9.7 克。2014 年，曾担任 Biopure 首席执行官的 Zaf Zafirelis 创办了一家新公司，获得了 Hemopure 的技术许可，并一直在努力获得 FDA 的全面批准。但 FDA 只同意将其作为一种“试验性新药”，用于那些别无选择或拒绝捐献人类血液的患者。截至 5 月份，Zafirelis 仍在筹集资金，为其新公司 Hemoglobin Oxygen Therapeutics LLC 的生产设施补充库存。2008 年，JAMA 发表的文章同样指出，非封装 HBOC 产生副作用多的原因可能是血红蛋白和一氧化氮之间的相互作用。游离血红蛋白漂浮在血浆中，会吞噬过多的一氧化氮，导致血管收缩，进而导致高血压，甚至心脏病发作或中风。因此，研究人员猜测，封装血红蛋白的 HBOC 可以避免血管收缩问题。直到 2010 年左右，现任宾夕法尼亚州立大学纳米医学专家的 Dipanjan Pan 曾是华盛顿大学圣路易斯分校 (WUSTL) 的化学工程师，其正在设计脂质纳米颗粒，即由脂肪制成的微观膜，用于创新成像应用。这些纳米粒子不仅与红细胞的结构相似，而且它们可以携带非常高的有效载荷的血红蛋白。2016 年，三人共同创立了 KaloCyte，KaloCyte 是希腊语中“美丽”一词和后缀 cyte（细胞）的混合词。和前代产品一样，ErythroMer 也含有血红蛋白，这种血红蛋白是从已过期的捐献人类红细胞中采集的。研究小组将回收的血红蛋白包裹在人造膜中，可以模仿红细胞如何控制氧气的捕获和释放。膜组件主要由 Dipanjan Pan 开发，共有 5 种，其中包括一种名为 KC1003 的专有脂质，该团队开发这种脂质是为了响应局部 pH 值。它控制人工血红蛋白包装内 2,3-DPG（一种天然存在于红细胞中的小分子）的可用性。2,3-DPG 通常与血红蛋白结合并调节其对氧的亲和力。在 pH 值较高的肺部，ErythroMer 的 KC1003 会锁定 2,3-DPG，使血红蛋白能够捕获氧气；在 pH 值较低的外周组织中，KC1003 会释放 2,3-DPG，促进血红蛋白释放氧气。（来源：公司官网）
据 Doctor 介绍：“ErythroMer 模仿了正常红细胞中优化从肺部到组织的氧气输送机制。一氧化氮仍然可以穿过人造膜并与内部的血红蛋白结合，但速度非常慢。主要想法是不干扰红细胞和血管之间的信号传导。换句话说，目标是不干扰正常的血管收缩和血管舒张模式。”目前，ErythroMer 仍处于早期测试阶段。最新的临床前数据显示，在 70% 的血液被 ErythroMer 取代的小鼠中，ErythroMer 能够有效输送氧气。而在兔子中，当它们的一半血液被移除时，注入含有 ErythroMer 的液体可以使动物复苏，就像真正的血液一样。Doctor 希望在 DARPA 资助 4 年期结束之前，对健康人体进行 ErythroMer 的初步安全测试。最终产品可以冷冻干燥成粉末。合成细胞具有免疫沉默性，这意味着它们可以用于任何血型，并且可以在室温下储存并与水混合，随时随地立即使用。1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5199682/2.https://kalocyte.com/about/免责声明：本文旨在传递生命科学和医疗健康产业最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
