草酸钙（CaOx）肾结石是一种常见的泌尿系统疾病，具有高发病率和复发率。尽管微创手术是主要治疗手段，但患者在10年内复发的概率高达50%，频繁手术可能对肾脏造成损伤，增加肾衰竭甚至危及生命的风险。现有口服药物柠檬酸盐的清除率不高，且副作用较大，因此亟需更安全有效的替代药。中药及其天然产物因多样性和低副作用，正逐渐成为开发新型肾结石药物的重要资源。
近日，天津大学医学部药学院汪以馼教授与南开大学谭小月教授课题组合作，在《Phytomedicine》期刊发表了一篇题为“Kukoamine A alleviates nephrolithiasis by inhibiting endogenous oxalate synthesis via the IL-6/JAK/STAT3/DAO signaling pathway”的研究论文。研究利用果蝇和小鼠模型，发现地骨皮中的活性成分地骨皮甲素（KuA）通过激活JAK/STAT信号通路抑制内源性草酸的合成，从而减少草酸钙的形成。这一发现为草酸钙结石及高草酸尿症的治疗提供了新路径。
在此研究中，团队建立了草酸钙肾结石果蝇模型，对十余种中药进行了筛选，发现并表征了地骨皮中的地骨皮甲素。研究表明，该成分通过激活Upd3/JAK/STAT通路，抑制果蝇马氏管（相当于人类的肾小管）星状细胞中草酸合成关键酶DAO的表达，从而实现对草酸钙结石的抑制。这一关键结论通过遗传学手段和药理实验得到了验证。随后，通过小鼠模型和人细胞系的对比研究，进一步确认了地骨皮甲素在针对人类和其它哺乳动物的肾结石治疗中具有同样疗效和类似机制，证实其通过调控IL-6/JAK/STAT3/DAO分子链条抑制肝脏内源草酸合成的作用在哺乳动物中具有保守性。
草酸的过度累积是结石形成的主要风险因素，而内源性草酸占血液中总草酸的85%-90%。此研究揭示了减少内源性草酸合成对草酸钙结石的预防和治疗的前景，首次发现JAK/STAT通路在内源草酸代谢中的调控作用，为通过该通路治疗肾结石提供了全新的先导化合物。这项研究也为利用果蝇模型高效发掘中药活性成分及其治疗机理提供了有力的范式。
论文的第一作者为天津大学医学部药学院硕士研究生巨颖洁、共同第一作者为南开大学硕士生杜孟威、天津大学硕士研究生王中宜、穆昕教授、天津中医药大学第二附属医院苗耀东博士。天津大学刘秀云教授、尉迟之光教授、苏艳芳教授共同参与了此研究。大连化学物理研究所郭志谋教授团队参与并负责了此研究中天然产物的分离与分析工作。该工作中发现的“地骨皮甲素在治疗肾结石药物中的用途”已获得中国国家知识产权局发明专利授权（ZL202311162334.4）本研究得到了天津市自然科学基金（23JCYBJC01710）的支持。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S094471132400802X
图文来源：天津大学药学院汪以馼课题组
图文编辑：天津大学药学院新媒体中心马浩研
审核：吴晶 陈学会 武杉
