Immunity | 万伟/刘伟/许银丰团队发现溶酶体生物发生是cGAS-STING通路的一项新功能

学术 2024-12-18 08:42 上海

先天免疫是机体抵御外来病原体感染的第一道防线。Toll样受体通路、RIG-I样受体通路、NOD样受体通路和DNA受体通路等是细胞内感应入侵病原体的主要信号通路。这些受体通路激活后可通过诱导I型干扰素/炎性细胞因子的产生行使功能。cGAS-STING通路是近年来鉴定的主要的细胞质DNA感应通路。cGAMP合成酶cGAS通过结合细胞质中自身细胞损伤来源或者外源病原体来源的DNA，合成第二信使cGAMP，cGAMP与内质网定位的接头蛋白STING结合并激活STING，STING激活后从内质网脱离并形成STING囊泡，STING囊泡在细胞内转运的同时招募并激活蛋白激酶TBK1/IKK，进而诱导转录因子IRF3和NF-κB激活并促使它们由细胞质进入细胞核内，刺激I型干扰素/炎性细胞因子的转录。

近年的多项研究发现，cGAS-STING通路可诱导自噬的发生，促进细胞质DNA、DNA病毒和细菌的自噬性清除。此外，cGAS-STING通路的多个组分，包括cGAS和STING，均可通过自噬途径进行降解，从而避免cGAS-STING通路的过度或者持续激活。总之，自噬不仅是cGAS-STING通路一项新的下游功能，也是cGAS-STING通路一个重要的上游调控因子。需要指出的是，自噬底物最终需要运送至溶酶体内进行降解。然而，cGAS-STING通路是否调控细胞内溶酶体的活性并不清楚。

2024年12月16日，浙江大学医学院/附属邵逸夫医院万伟研究员、浙江大学国际健康医学研究院刘伟教授以及湖南第一师范学院许银丰副教授等合作在 Immunity 在线发表了题为The cGAS-STING pathway activates transcription factor TFEB to stimulate lysosome biogenesis and pathogen clearance的研究论文，发现了溶酶体生物发生是cGAS-STING通路的一项新功能。

在该项研究中，研究团队发现，cGAS-STING通路通过独立于下游蛋白激酶TBK1/IKK的方式促进溶酶体生物发生并上调溶酶体活性。转录因子TFEB及其同家族蛋白TFE3和MITF是哺乳动物细胞中主要的调控溶酶体生物发生的转录因子。他们发现，STING激活后可诱导TFEB、TFE3和MITF由细胞质进入细胞核发挥功能。近年的2项独立研究发现，STING蛋白可作为质子通道诱导ATG8蛋白家族在单层膜STING囊泡处进行脂质化。本项研究发现，STING的质子通道活性对于其激活TFEB必不可少。

接下来，他们发现，STING通过特异性抑制蛋白激酶mTORC1对TFEB的磷酸化促进TFEB的细胞核转运和激活。后续的机制研究进一步揭示，STING诱导GABARAP（ATG8蛋白家族成员之一）在STING囊泡处进行脂质化，膜结合的GABARAP继而通过蛋白相互作用隔离GAP (GTPase-activating protein) FLCN/FNIP复合物，使其无法作用于Rag GTP酶RagC/D。而RagC/D负责招募TFEB至溶酶体表面从而促进mTORC1磷酸化TFEB并抑制TFEB的核转运。换言之，STING诱导的GABARAP脂质化通过特异性抑制mTORC1对TFEB的磷酸化作用促进TFEB的核转运和激活，以及后续的溶酶体生物发生。最后，功能研究发现，STING介导的溶酶体生物发生可促进细胞质DNA、细菌和病毒的清除。

值得一提的是，前不久，匹兹堡大学的谭小军课题组发表于Molecular Cell的一项工作做出了类似的发现（Mol Cell | 谭小军团队揭示STING的原始功能在于溶酶体生成）。总之，这两项独立的工作共同发现溶酶体生物发生是cGAS-STING通路一项全新的功能。

许银丰副教授为本论文的第一作者兼共同通讯作者，万伟研究员和刘伟教授为本论文的通讯作者。浙江大学医学院的博士生汪倩和钱楚莹，浙江大学生命科学研究院的王宇沙博士和王俊博士，以及浙江大学医学院附属邵逸夫医院的医师卢晟、宋立江和何正富为本论文的共同作者。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00532-6

制版人：十一

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