氧化胺的性质以及在创药中的应用

译自Chem-Station网站日本版 原文链接：N-オキシドの性質と創薬における活用 

翻译：炸鸡 

氧化胺存在于一部分的天然物中以及一些食品药品在生命体的代谢物中，此外，氧化胺结构也广泛存在于医药品中。

今天来看看J. Med. Chem杂志刊登的一篇开放获取综述 “Medicinal Chemistry of Drugs with N-Oxide Functionalities” 。

氧化胺能增加药物的水溶性，降低细胞膜透过性和减少免疫抗原反应。氧化胺结构还具有特殊的氧化还原性，在药物的靶向化和细胞毒性等方面发挥着重要作用。氧化胺这一系列特殊性质背后的部分原理最近逐渐被揭开，在药物和保健领域，氧化胺出场的频率正在增加。本篇综述将简要陈述氧化胺的特性以及合成，并列举现在氧化胺在生物医药领域的应用并讲解其中氧化胺发挥的生物活性机能背后的分子机理。

氧化胺是指仲胺的N-氧化物或芳香族胺的N-氧化物(形如吡啶-N-氧化物)(下图1)。虽然亚胺的N-氧化物(硝酮)也可以被认为是氧化胺，但亚胺的N-氧化物(硝酮)有着和仲胺的N-氧化物﹑吡啶-N-氧化物截然不同的化学性质。注意羟胺或亚硝基化合物等氧化氮化物并不属于氧化胺(下图1)。

图 1 氧化胺的种类以及其他氧化氮化物

(原论文 Fig. 1)

氧化胺广泛存在于自然界中。例如，三甲胺-N-氧化物 (TMAO) 是海水鱼和甲壳类动物的蛋白质稳定剂（具有抗变性作用），该化合物在人体中可能与癌症和心血管疾病有关。此外，许多N-氧化物是相应胺类或吡啶衍生物的代谢物，是靠摄取药物或天然物质而生成。此外，氧化胺在磁共振成像（MRI）试剂、前药和抗菌药物等各种药物研发领域中也有应用。

图2 氧化胺类化合物的化学特性

(原论文 Fig. 2)

由于氧原子对于氮原子的反馈π键 (Pi backbonding)作用，N–氧化胺的 N+-O–键的键级一般大于1。芳香族的氧化胺的N+-O–键相对脂肪族的稍短也更稳定。键的性质影响了氧化胺的反应特性，例如脂肪族的氧化胺比芳香族的氧化胺更易被还原。N+-O–键的偶极矩很大一般在4.0～5.0 D之间，脂肪族的氧化胺的偶极矩一般比芳香族的氧化胺要大。N+-O–键的偶极矩值显著大于其他例如 P-O、P-S、S-O 等极性键。

氧化胺是弱碱，在生理条件下，双性离子的纯中性型是占主导的。它们与水或醇形成非常稳定的氢键，形成氢键可以解释它们许多特性，例如，N-甲基哌啶-N-氧化物（NMO）用于溶解纤维素，因此被用于制造莱赛尔(一种半合成纤维)。此外，NMO 还是有机化学中重要的氧化剂，例如在 Upjohn 氧化（使用 NMO 作为再氧化剂的四氧化铱氧化反应）和 Ley-Griffith（TPAP）氧化中都有应用。

氧化胺通常在室温下稳定，但在亲电试剂或过渡金属存在下，仲胺的N-氧化物会在高温下发生分解反应或迁移反应。仲胺的N-氧化物的典型反应包括 Meisenheimer 迁移、Cope 消除和 Polonovski 裂解（见下图 3 A~C）。芳香族 N-氧化物由于更稳定，不具备这种反应性，但已证明吡啶-N-氧化物具有类似于酪氨酸/酪氨酸自由基对的氧化还原特性，并在人工光合作用中作为电子传递分子发挥作用（见下图 3D）。

图3 氧化胺类化合物的反应

(原论文 Fig. 3)

常见的氧化胺的合成方法总结在了图4。通常用的氧化剂有过氧化氢(A，C)和m-CPBA(B)。

图4 氧化胺类化合物的合成

(原论文 Fig. 4)

很多具有生理活性的天然产物中都含有氧化胺结构 (原论文Fig. 5)，氧化胺结构还被广泛应用于制药领域。某些氟喹沙星衍生物（1,2,5-恶二唑-N-氧化物）具有类似一氧化氮（NO•）的血管扩张作用，并显示出抗利什曼原虫的活性。在设计凝血因子XIa抑制剂时，利用了N-氧化物作为强氢键受体的性质氧化胺结构展现出与蛋白质的阴离子部位（G573）相互作用的特性。

图5 凝血因子 XIa和吡啶-N-氧化型配体分子的相互作用

(原论文 Fig. 6)

含有氧化胺的最著名的药物是生发药米诺地尔(图5左)。米诺地尔最初是作为血管扩张药被研发出来的，但后来意外发现可以治疗男性秃头。虽然米诺地尔生发机制尚不明确，推测是通过打开钾离子通道﹑扩张血管、在头皮上发挥类似一氧化氮的等作用，促进了氧气、营养物质和激素等物质向毛囊的供应，进而促进头发的生长。

氯氮卓（图6 中央）是全球首个获批的苯二氮䓬类药物，至今仍被用作抗焦虑和抗痉挛药物。药物如果要在中枢神经系统发挥作用，必须通过血脑屏障（BBB），但对于 N-氧化物的 BBB 透过性仍存在争议，从代谢稳定性的角度来看透过性未知。

图6 具有芳香族氧化胺结构的药物

(来自论文Fig. 7)

尼古丁酸的类似物阿昔莫司（图6 右）是一种为治疗顽固性高脂血症开发的药物。

其他具有生理活性的氧化胺包括Carbadox和Olaquindox（图7 左和中央）。这些是天然产物如乔林宁和黏菌素的衍生物。它们一直在兽医学领域当作促进家畜生长的饲料添加剂。这些药物都通过抑制动物消化道内病原性细菌的增殖来促进生长。另一方面，有报告指出Olaquindox会引起光敏性反应。虽然这两种药物的作用机制尚未完全明了，但普遍认为其抗菌活性可能与还原性的活化过程及反应性自由基的形成有关。4-丙氨酰吡啶-N-氧化物（图7 右）也被报道具有抗菌活性，据信其抗菌活性是通过抑制所谓的群体感应（Quorum Sensing）现象来实现的，但其具体的作用机制仍不明确。

图7 有芳香族氧化胺结构的抗菌药

(来自论文Fig. 8)

图8 三环类抗抑郁药的氧化胺型代谢物

(来自论文  Fig. 9)

此外，检测到三级胺或含氮芳香环的主要生物体内代谢物也是氧化胺。当母体被氧化成氧化胺后，含有氧化胺较母体化合物的水溶性会上升，更易被排泄出来。例如作为三环类抗抑郁药的米帕明(Melipramine)和阿米替林(Amitriptyline)在黄素单氧化酶（FMO）的氧化作用下，分别变成了图8中的两个氧化胺。图8中两个氧化产物皆比各自的母体化合物药效快，副作用(嗜睡、镇静、口干、出汗、头晕等)少。这些氧化胺有时还会通过还原代谢转化为母体化合物的胺，作为前药的使用可能性也正在研究中。

除了上述内容，论文还提到了使用N-氧化物进行喜树碱（抗癌药）和丝裂霉素（蛋白激酶抑制剂）的前药化，以及应用P450等氧化还原酶或低氧环境的前药化、MRI造影剂的修饰、通过聚合物修饰来提高靶向性等内容。

原论文 “Medicinal Chemistry of Drugs with N-Oxide Functionalities”是开发资源，对论文有兴趣的读者请一定要阅读原文。笔者个人的读后感是虽然氧化胺的潜在毒性和在氧化还原反应中的不稳定性让创药研究对它有所顾虑，但不可否认的是若是运用氧化胺得当，会让氧化胺发挥出意想不到的效果，待彻底弄清氧化胺的性质和合成方法后，氧化胺或许会成为一员”猛将”。

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