JACS：镍催化对映选择性C(sp3)−C(sp3) 交叉亲电偶联反应

首先，作者采用N-sulfonyl styrenyl aziridine 1a与1-溴戊烷2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。当使用L2–L4配体时，对映选择性较低。BiOX配体L5也促进了这种不对称开环反应，但对映选择性收率均偏低。BOX配体L6的反应生成了外消旋混合物。使用其他镍预催化剂如Ni(cod)₂和NiBr₂也得到了类似的结果。使用锌代替锰作为还原剂，导致收率与对映选择性均降低。使用MgCl₂代替MgI₂作为添加剂时，反应几乎停止。在NaI作为添加剂时，收率也显著降低。反应也在DMF中进行，结果稍差，而在THF中没有发生预期的反应。在室温下进行反应，会对不对称诱导产生不利影响。基于上述的讨论，进而确定最佳的反应条件为：采用Ni(dme)Cl₂作为催化剂，L1作为手性配体，MgI₂作为添加剂，Mn作为还原剂，在DMA反应溶剂中，反应温度为0 ^oC，最终获得90%收率的产物3aa(92% ee)。

在获得上述的最佳反应条件后，作者对底物的应用范围进行深入研究(Table 2)。首先，一系列一级烷基溴，均可顺利进行反应，获得相应的产物3aa–3as，收率为57-90%，ee为87-95%。值得注意的是，一系列活性的基团，如卤素、烷氧羰基、缩醛、羰基、醛基、硼酸酯等，均与体系兼容。同时，由可可碱与雌酮衍生的烷基溴，也能够顺利进行偶联反应，获得相应的产物3at(收率为88%，ee为94%)与3au(收率为81%，dr > 20:1)。然而，二级烷基溴或三级烷基溴，均未能有效的进行反应。其次，一系列不同取代的N-磺酰基氮杂环丙烷，均与体系兼容，获得相应的产物3ba–3ta与3ui，收率为59-92%，ee为86-95%。

接下来，作者对上述交叉亲电偶联过程的反应机理进行了研究 (Scheme 2)。首先，(R)-1a与(S)-1a分别在标准条件下反应，可获得相似收率与对映选择性的产物3aa(Scheme 2A)。通过对底物1a与产物3aa在反应过程中的对映选择性监控发现，产物3aa的对映选择性在反应过程中保持恒定，而回收的底物1a总是外消旋的，表明了反应涉及对映汇聚性的过程，外消旋氮杂环丙烷前体没有发生动力学拆分(Scheme 2B)。1a与1-碘戊烷(2a’)(Scheme 2C)以及1a与MgI2 (Scheme 2D)的对照实验表明，镍介导的氮杂环丙烷发生了缓慢的碘解，并且没有对映选择性的控制。苄基碘4与1-溴戊烷(2a)的偶联反应，同样可以25%的收率得到产物3aa，表明了反应涉及氮杂环丙烷碘解以及随后的偶联过程(Scheme 2E)。使用Ni(cod)2作为催化剂，1a与2a反应未能生成目标产物3aa，这与氮杂环丙烷直接氧化加成到低价镍的机理相反(Scheme 2F)。自由基钟实验结果表明，反应可能涉及烷基自由基介导烷基溴的氧化加成过程(Scheme 2G)。CV实验表明，Ni(I)配合物可以通过Mn还原由Ni(II)预催化剂原位产生 (Scheme 2H)。非线性效应研究结果表明，带有单一配体的单体镍配合物参与了对映体选择性控制步骤(Scheme 2I)。

随后，作者对反应的实用性进行了研究(Scheme 3)。首先，3aa通过钌促进苯环的氧化断裂以及酸介导的酯化反应，可以两步49%的收率与92%的ee得到β-氨基酸化合物5。其次，3ad通过脱保护，可以82%的收率得到手性一级胺6。同时，一级胺6可分别进行酰胺化与还原胺化，获得相应的苯甲酰胺化合物7(收率为89%，91% ee)与二级胺8(收率为75%，92% ee)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[8]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 4)。首先，氮杂环丙烷1在原位进行区域选择性碘解，得到外消旋苄基碘4，在通过卤素原子转移(XAT)与Ni(I)Br的氧化加成反应中，其反应性优于烷基溴2。其次，苄基自由基A与Ni(II)IBr配合物进行重组(作为对映选择性决定步骤)，生成手性Ni(III)中间体B。中间体B通过进一步的还原，生成Ni(I)配合物C。配合物C与烷基溴2通过XAT进行氧化加成反应，并经自由基重组，生成Ni(III) 配合物D。配合物D经还原消除，从而获得目标产物3，并再生Ni(I)Br作为下一个催化循环的催化剂。值得注意的是，根据Curtin−Hammett原理，涉及Ni(III)中间体D动态动力学拆分的机理方案也可能存在，其中配合物B的形成不是立体选择性的，但从外消旋Ni(III)中间体D到Ni(I)Br的最终还原消除是立体汇聚性的。

上海原思标物科技有限公司的刘文斌团队报道一种镍催化外消旋N-sulfonyl styrenyl aziridines与一级烷基溴的不对称C(sp³)−C(sp³) 交叉亲电偶联反应，合成了一系列手性的苯乙胺衍生物。同时，该策略具有底物范围广泛、官能团兼容性出色、区域选择性出色等特点。机理研究表明，反应涉及镍介导的N-磺酰基苯乙烯基氮杂环丙烷的区域选择性碘解，以及随后烷基溴与原位形成的β-氨基苄基碘之间的对映汇聚性C(sp³)−C(sp³)交叉亲电偶联的过程。

[1] B. P. Woods, M. Orlandi, C. Y. Huang, M. S. Sigman, A. G. Doyle, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5688. doi:10.1021/jacs.7b03448.

[2] J. Zhou, D. Wang, W. Xu, Z. Hu, T. Xu, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 2081. doi:10.1021/jacs.2c13220.

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[4] B. P. Woods, M. Orlandi, C. Y. Huang, M. S. Sigman, A. G. Doyle, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5688. doi:10.1021/jacs.7b03448.

[5] X. Hu, I. Cheng-Sanchez, S. Cuesta-Galisteo, C. Nevado, J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6270. doi:10.1021/jacs.2c12869.

[6] Y. Wang, Z. Wang, I. L. Eshel, B. Sun, D. Liu, Y. Gu, A. Milo, T. Mei, Nat. Commun. 2023, 14,2322. doi:10.1038/s41467-023-37965-0.

[7] C. Y. Huang, A. G. Doyle, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 5638. doi:10.1021/jacs.5b02503.

[8] S. Dongbang, A. G. Doyle, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 20067. doi:10.1021/jacs.2c09294.

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