eLife文章 | Emulate 十二指肠芯片：临床前药代动力学研究利器

准确评估药代动力学（PK）是现代药物开发中重要工作。药物的复杂特性（溶解度、渗透性）、肠道的生理学（转运时间、血流）和病人的表型（包括年龄、性别、药物代谢酶的多态性、疾病状态）差异等，导致体外准确预测药物在肠道中的口服生物利用度和准确评估药代动力学挑战巨大。

摘要

动物模型局限性

受限于药物代谢酶和细胞转运体的物种差异，以及调节转录激活的机制不同，动物模型的数据难以推导到临床。例如，在小鼠中，参与药物代谢的主要基因家族中有 34 个细胞色素 P450（CYP），即 CYP1A、CYP2C、CYP2D 和 CYP3A 基因簇，而在人类中只有 8 个。有趣的是，三种人类酶，CYP2C9、CYP2D6 和 CYP3A4，占所有反应的 75%，其中 CYP3A4 是唯一最重要的人类 CYP450，占人类第一阶段药物代谢的 45%。此外，许多主要的人类 CYP450 酶和药物转运体（决定药物暴露的水平和变化）的表达水平受多种转录因子的控制，这些重要的因素均表现出明显的物种差异。加上肠道和肝脏中药物代谢酶和药物转运体之间复杂的相互作用，以及底物和抑制剂特异性的重叠，使得在药物开发的临床前阶段很难预测人类药代动力学。

2D 细胞局限性

目前已有一些临床前体外非动物模型被应用于潜在候选药物在人体中的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的描述和预测。其中，Caco-2 单层培养在 transwell 嵌件上，作为人类小肠的体外代表，它是整个制药业使用最多的模型之一。然而，缺乏体内相关的三维（3D）细胞结构，缺乏适当的细胞群比例，药物转运体和药物代谢酶的表达谱改变（尤其是 CYP450 酶家族），以及异常的 CYP450 诱导反应，对使用这些传统模型来预测人类在临床上的反应提出了挑战。

3D 类器官球局限性

随着 3D 肠道类器官的技术的发展，替代传统单层细胞培养的方法已逐渐显现。使用 3D 类器官，可应用多种不同的研究方向，包括器官发育、疾病建模和再生医学。然而，3D 类器官在药代动力学研究仍然非常有限。主要局限性为类器官的3D 球体致密导致其球体内部细胞的渗透性降低，甚至很多内部细胞已经缺氧而死亡，导致评估整个球体的渗透性或药物吸收性能大打折扣。此外，传统培养 3D 类器官球是非常耗时耗力的过程，并且球的外表面细胞通常被非常厚的基质胶（如 Matrigel）所包埋，可能会进一步限制药物的渗透。同时，体外无序培养而成的器官结构，其大小、形状和活力方面的异质性，造成难以统一和标准化，也会阻碍药代动力学的研究。

Emulate 器官芯片亮点

本研究中，Emulate 的研究人员开发了原代十二指肠器官芯片模型，模拟肠道组织结构和功能，用于研究药代动力学和药物相互作用。十二指肠肠道芯片显示了高度成熟，且与生理相关度更高的极化上皮细胞结构，并呈现出与体内类似的屏障功能。转录组学分析表明，相比于单层细胞和 3D 类器官体系，器官芯片的基因表达谱与体内更为接近，尤其是针对于药物转运和代谢相关的分子。与单层细胞的器官芯片培养体系相比，Emulate 十二指肠器官芯片模型显示出更好的 CYP3A4 表达和诱导能力。重要的是，将 Emulate 十二指肠肠道芯片暴露于 CYP450 诱导剂，如利福平和骨化三醇，导致 CYP3A4 mRNA、蛋白质水平和药物代谢活性明显增加。我们的结果表明，3D 类器官衍生的十二指肠细胞可以与 Emulate 器官芯片技术相结合，为 CYP450 介导的代谢、药物转运体的活性和药物相互作用风险的临床前评估提供一个强大平台。Emulate 标准化的十二指肠器官芯片模型的建立可以更好地预测人类药代动力学和药物相互作用风险。

主要亮点

1. 受限于药物代谢酶和细胞转运体的物种差异，以及调节转录激活的机制不同，动物模型的药代动力学数据难以推导到临床。

2. 传统 3D 肠道类器官球体内部致密，并且周身包围于基质胶，药物难以渗透。加上静态体系中的无序培养，不同球体在大小、形状、结构上差异巨大，难以标准和统一化，导致研究药代动力学和药物相互作用困难巨大。

3. Emulate 的研究人员开发了原代十二指肠器官芯片模型，模拟肠道组织结构和功能，用于研究药代动力学和药物相互作用。并且作为标准化的商品，可供用户迅速在自己实验室建立模型。

研究详情

关于 Emulate

   器官芯片的开创性工作是由哈佛大学 WYSS 研究所的系主任 Donald E. Ingber 院士团队完成的，其在Science发表了器官芯片领域具有里程碑意义的第一个成功的模型：肺芯片。之后，Donald E. Ingber 院士作为共同创始人，成立了 Emulate 公司，将器官芯片技术商业化运行，与更广泛的生命科学界同仁分享这一精妙的器官芯片技术。自成立以来，我们致力于开发高度模拟人体生理特征的器官芯片技术和不同类型的创新应用，以全面了解疾病发生规律和帮助评估药物的真实反应，改善人类健康。目前，Emulate 提供经过验证的肝、肾、十二指肠、结肠、肺、脑等器官芯片解决方案的同时支持客户定制化的研究需求，是全球市场占有率领先的器官芯片品牌。全球系统装机量超过 400 台，已经被全球排名前 20 的药企全部合作引入，采用 Emulate 人体仿真系统发表的文章数已超过 100 篇，在同类产品中大幅领先。Emulate 相信，人类生物学和器官芯片技术的结合能够点燃人类健康的新时代。

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