遗传和细胞改变定义了肿瘤，也会诱导免疫系统产生T 细胞反应以识别和清除肿瘤细胞。肿瘤免疫循环调控异物识别和阻止自身免疫之间的微妙平衡，而T 细胞清除肿瘤细胞只是该循环中的一步。鉴定包括PD-L1在内的T 细胞抑制信号，促进了一种新型肿瘤免疫治疗的发展。这种治疗特异性地阻断免疫抑制效应，恢复并有可能扩大之前体内已经存在的抗肿瘤免疫反应。肿瘤微环境中抑制因子的存在，或许可以解释免疫治疗为什么没有效果，为什么免疫治疗与肿瘤免疫循环中其它步骤的靶向药物联合使用更有效。临床数据表明，肿瘤免疫治疗可能成为肿瘤临床管理的一个重要部分。（果友ZGN翻译）
引言
在肿瘤治疗史中肿瘤免疫治疗的发展已经达到了一个重要的转折点（详见综述Mellman et al., 2011）。使用几种不同药物对各种人类肿瘤进行持久的单一疗法治疗响应（的现象）不断被报道（Hamid et al., 2013a; Herbst et al., 2013; Hodi et al., 2010; Topalian et al., 2012b）。该论点令人信服，因为肿瘤免疫疗法在黑色素瘤以外的一系列适应症中是有效的，而黑色素瘤是一种通常被认为具有非典型免疫原性的疾病（Jacobs et al., 2012）。除了令人鼓舞的有效性之外，许多肿瘤免疫疗法报告了比传统的靶向肿瘤疗法 (即以癌基因为中心的）更温和、更易管理的安全性特征。
肿瘤的特征是积累了不同数量的遗传改变和丧失了正常的细胞调节过程（Tian et al., 2011）。众所周知，这些事件会导致新抗原、分化抗原或癌睾丸抗原的表达，从而导致与肿瘤细胞表面的主要组织相容性 I 类分子（MHC-I）抗原肽的出现，将它们与正常的对应分子区分开来。由于Boon及其同事的工作，我们已经知道这些肿瘤特异性MHC-I类分子抗原肽复合物可以被肿瘤患者自发产生的CD8+ T细胞识别（Boon et al., 1994）。然而，即使当T 细胞反应发生时，它们也很少提供保护性免疫，也不能被动员起来为治疗提供基础。
正如被小鼠肿瘤模型所完全证明，肿瘤细胞所表达的T 细胞靶分子（免疫编辑）持续缺失可能使肿瘤进化以避免攻击（Dunn et al., 2002）。尽管有这些发现，最近人类肿瘤的研究结果表明，克服淋巴器官（免疫检查点）和肿瘤床（免疫状态功能）中T 细胞反应的负调节因子或许能解释许多患者免疫保护失败的原因（Mullard, 2013）。肿瘤微环境中的因子可以调节已有的活化的抗肿瘤T细胞免疫反应，充当免疫变阻器或immunostat，这类分子包括PD-L1:PD-1（见综述Chen et al., 2012; Topalian et al., 2012a）。肿瘤免疫反应是一系列精细调节的事件，这些事件可以作为一个群体，而不是单独地得到最佳阐释。现在的挑战是利用这种新的理解来开发新药和实施临床策略。
本期每篇文章都讨论了控制或操纵免疫反应以增强抗肿瘤免疫的关键方面（Galon et al., 2013; Kalos and June, 2013; Motz and Coukos, 2013; Palucka and Banchereau, 2013; van den Boorn and Hartmann, 2013; Zitvogel et al., 2013）。在这里，我们将整合这些信息，并考虑如何最好地将其用于临床开发。所有图注均为果友青柚翻译
为了使抗肿瘤免疫反应有效地杀死肿瘤细胞，必须启动一系列步骤的事件，并允许其反复进行和扩展。我们称这些步骤为肿瘤免疫循环 (图1)。在第一步中，由肿瘤发生而产生的新抗原被树突状细胞 (DC)释放和捕获进行处理 (步骤1)。为了使这一步骤产生抗肿瘤的 T 细胞反应，它必须伴有特定的免疫信号，以免诱发对肿瘤抗原的外周耐受性。这种免疫原性信号可能包括促炎细胞因子和由死亡肿瘤细胞或者肠道微生物群释放的因子 (图2)。接下来，树突状细胞将MHC-I类和MHC-II类分子上捕获的抗原呈递到 T 细胞 (步骤2)，从而导致效应 T 细胞反应的启动和激活，这些 T 细胞主要针对外来或中枢耐受不完全的肿瘤特异性抗原 (步骤3)。免疫反应的性质在这个阶段决定，代表效应 T 细胞与调节 T 细胞之比的关键平衡是最终结果的核心。最后，活化的效应 T 细胞转运 (步骤4)并渗透到肿瘤床 (步骤5)，通过其 T 细胞受体 (TCR)与MHC-I类分子抗原肽相互作用，特异性地识别并结合到肿瘤细胞 (步骤6)，并杀死其靶向的肿瘤细胞(步骤7)。死亡的肿瘤细胞会释放额外的肿瘤相关抗原 (步骤1再次)，并在随后循环中增加反应的广度和深度。在肿瘤患者中，肿瘤免疫循环的表现并不理想。可能是肿瘤抗原未被检测到，也有可能是抗原被树突状细胞和T细胞视为自身抗原而非外来抗原，从而产生调节性 T 细胞反应而非效应性 T细胞反应；也可能是 T 细胞无法定位于肿瘤，也可能是肿瘤免疫浸润被抑制，也可能是 肿瘤微环境中产生的因子抑制了效应细胞 (见综述Motz and Coukos, 2013）。
肿瘤免疫疗法的目标是启动或重启肿瘤免疫的自我维持周期，使其能够扩增和繁殖，但又不至于产生无限制的自身免疫性炎症反应。因此，肿瘤免疫疗法必须精确，以克服负反馈机制。虽然免疫检查点和抑制剂分子被构建在每个步骤中，以阻止持续扩增并抑制或阻止抗肿瘤免疫反应，但是最有效的方法是选择性地针对给定患者的限速步骤。放大整个周期可提高抗肿瘤活性，但也可能对正常细胞和组织造成不必要的损害。最新临床结果表明，常见的限速步骤是免疫抑制功能，即发生在肿瘤微环境中的免疫抑制 (Predina et al., 2013; Wang et al., 2013）。（果友王强翻译）
在过去20年里，人们试图采用激活或诱导肿瘤抗原特异性 T 细胞和刺激其增殖的方法来引发抗肿瘤免疫反应，但大多收效甚微。由于疫苗应用较为便利，治疗性疫苗成为抗肿瘤免疫的主要手段，曾为医学界带来了极大好处 (见综述Palucka and Banchereau, 2013)。然而，肿瘤疫苗受到两个方面的限制。首先，时至今日，人们仍普遍对如何免疫患者以使其细胞毒性 T细胞产生足够强的免疫反应缺乏了解；对疫苗所使用抗原的特性、递送方式、佐剂类型以及所需 T 细胞反应的基本特征尚无定论 (Palucka and Banchereau, 2013)。其次，在临床相关的肿瘤患者死亡发生前，肿瘤微环境中免疫调节物质的存在可能会使抗肿瘤免疫反应减弱甚至失活。因此，只要这些抑制信号存在，单独使用基于疫苗的抗肿瘤免疫方法前景有限。
尽管疫苗可以在抑制负向调节因子的治疗背景下加速抗肿瘤免疫反应 (Palucka and Banchereau, 2013)，但仍有许多问题亟待解决。首先是确定合适的肿瘤抗原，该抗原需能够囊括在所有疫苗中。一项大型单价抗原疫苗试验 (使用C-T抗原MAGE-A3) 正在进行中 (Kruit et al., 2013; Vansteenkiste et al., 2013)，但尚不清楚这些抗原是否一定会在所有患者中产生足够强的 T细胞反应。此外，单价抗原靶点，尤其是并非来自固有致癌驱动蛋白的抗原靶点，似乎比多价疫苗更有可能通过抗原漂移 (免疫编辑) 产生耐药 (Palucka and Banchereau, 2013)。
决定如何配制多价疫苗本身就是一项艰巨的挑战。仅仅依靠对表达的肿瘤基因测序来寻找点突变、易位融合或C-T抗原可能是不够的。这不仅可能因患者而异，甚至在同一位患者的肿瘤内因细胞而异，mRNA或蛋白的表达不能保证预测的抗原肽生成，并以MHC-I类分子抗原肽复合物的形式表达，特别是还要考虑到MHC分子的等位基因复杂性。一些研究小组正在积极解决该问题，他们将信息学和质谱方法结合，对细胞系和原发肿瘤上的MHC-I类分子洗脱出来的多肽进行分析 (Kasuga, 2013;Rammensee et al., 2002;Segal et al., 2008)。原则上，这些信息可以用来指导多价疫苗的研制，但它不一定能解决如何识别MHC-II类分子表位的问题，因为CD4 T细胞需要识别MHC-II类表位才能产生保护性的CD8 T细胞反应。使用完整蛋白作为免疫原可能有助于解决这一问题。此外，现有研究已证明，携带点突变的MHC-I分子抗原肽很难被识别。选择性地靶向这些点突变的 T 细胞对肿瘤细胞产生免疫反应，这将带来不利后果，因为以体细胞突变为靶点将会影响自身耐受和中枢耐受的形成 (Mellman et al., 2011)。即便采用了合适抗原，其最佳给药方法仍是一个有待解决的关键问题。将多肽置于乳化载体中是一种常见且便利的方法，但缺乏令人信服的阳性对照，尚且难以知晓这种方法是否有效。其他策略包括直接靶向树突状细胞、过继转移抗原负载树突状细胞或肿瘤细胞、重组病毒载体和细菌载体 (特别是李斯特菌)；(见综述Kalos and June, 2013; Palucka and Banchereau, 2013)。研究人员还必须继续评估这些方法，以寻找CD8 T细胞反应的药效动力学指标。随着抗PD-L1和抗PD-1抗体在临床实践中的成功应用，研究人员现在应当可以综合评估不同疫苗、佐剂和给药方法，并利用临床上的常见指标（如部分或完全缓解）判断它们在肿瘤中的相对有效性。
由于动物模型的验证能力较为有限，人们应该继续开展系统性的临床研究进行疫苗方面的研究 (Davis, 2012) 。考虑到临床研究中缺乏直接比较，最佳疫苗不太可能在短期内显现出明显的优势。对于将疫苗接种纳入药物开发计划来说，这会是一个重大的挑战。这样的试验不仅时间长、费用高，而且仅代表许多潜在组合中的一个，这些组合正在与其他免疫疗法一起进行评估 (Vanneman and Dranoff, 2012)。
治疗性疫苗接种并不是加速和扩大T细胞免疫反应产生的唯一途径。由于抗肿瘤 T细胞可以自发产生，人们越来越认识到肿瘤本身也是一种内源性疫苗。获取自身肿瘤相关抗原可以避免与抗原选择和给药相关的问题 (Heo et al., 2013; van den Boorn and Hartmann, 2013)。这种方法也很方便，但需要详细了解标准的化疗或靶向治疗是否能与免疫疗法联合应用。一些疗法被认为以增强免疫反应的方式导致肿瘤细胞死亡 (见综述Zitvogel et al., 2013)。然而，人们目前还不清楚是否可以准确预测这种疗法的效果，并且有待确切的研究进行证实。同时，人们必须评估化疗、放疗和靶向治疗对免疫系统的影响。虽然许多疗法可能对 T细胞活性有拮抗作用，但有些报告表明这些疗法可能会促进 T细胞活性 (Demaria et al., 2005; Duraiswamy et al., 2013; Hiniker et al., 2012; Ott et al., 2013; Postow et al., 2012; Stagg et al., 2011; Zitvogel et al., 2013)。（果友Isabel翻译，很棒！）
另一个令人振奋的进展是，初步研究表明，至少在某些B 细胞恶性肿瘤中，基因修饰自体 T细胞被重新注入患者后可以产生显著的临床疗效 (Grupp et al., 2013; 见综述Kalos and June, 2013)。其中开发最好的的方法应该是使用“CARs”。CARs全称chimeric antigen receptors，即嵌合抗原受体。患者的T细胞被转进一种编码蛋白，这种编码蛋白编码一种对抗肿瘤表面抗原 (通常为CD19)的抗体，并融入 T细胞的信号结构域 (Kochenderfer and Rosenberg, 2013)。类似方法还包括对重组 T细胞受体的研究 (见综述 Kalos and June, 2013)。这类方法在过程上避开对免疫的需要，甚至通过注入大量修饰后的 T细胞使免疫系统过载，从而从机制上克服免疫抑制，推动"肿瘤免疫周期"的轮转，增强刺激性免疫因子的积累，并潜在地促进该周期的自我传播。虽然未完全确定，但是这些方法也有潜在局限性，包括是否可以扩展到血液系统恶性肿瘤以外的肿瘤，大量单特异性 T细胞的递送是否会由于抗原漂移而引起耐药性，以及已被鉴定的毒性问题是否能被有效控制。
T细胞的预备与激活
无论肿瘤抗原是被外源递送，还是被树突状细胞内源性捕获和呈递, 另一种干预"肿瘤免疫周期"的策略都涉及对 T细胞激活的控制。这基于对抗CTLA4抗体（如ipilimumab，中文名易普利姆玛）主要作用机制的推测。这些机制认为，抗体能阻断 T细胞负调节分子（如CTLA4）与其配体B7.1和B7.2（CD80和CD86; Qureshi et al., 2011）相互作用。因此， 在淋巴器官或外周的抗原呈递过程中，T 细胞增殖不再被抑制, 从而促进包括肿瘤特异性 T细胞在内的自身反应性 T细胞的产生。然而，T 细胞扩增缺乏选择性，再加上CTLA4作为检查点非常重要，可能是易普利姆玛治疗引起明显免疫相关性毒性的原因 (Hodi et al., 2010)。
然而，这种“操纵轴”可在某些患者中产生持久临床反应的能力，激发人们纷纷寻找其他的免疫调节分子。人们希望这些免疫调节分子既能达到易普利姆玛的治疗效果，又能以更具选择性和可控性方式，提供更强大的应答疗效和频率，以及更少自身免疫相关性毒性。此外，易普利姆玛与调节肿瘤免疫周期其他步骤制剂的联合使用已经展开研究 (Karan and Van Veldhuizen, 2012; Madan et al., 2012)。从初步结果看，这些阻断肿瘤免疫抑制的药物组合在抗肿瘤免疫反应和自身免疫毒性方面前景巨大。（果友iam_HHM翻译）
免疫阻断：PD-1和PD-L1
PD-L1是一种远端免疫调节分子，在20%-50%的人类肿瘤中鉴定到其表达 (Herbst et al., 2013) ，促成许多针对PD-L1:PD-1、PDL1:B7.1和PD-L2:PD-1之间相互作用的肿瘤免疫疗法得到发展 (Table 2; 见综述Chen et al., 2012; Topalian et al., 2012a)。在包含各种肿瘤类型、接受抗PD-L1和抗PD-1单药治疗的超过750名患者中，其响应率从13%到38%不等。单一疗法测试的药物包括MPDL3280A (抗PD-L1; Genentech/Roche; Cho et al., 2013; Hamid et al., 2013b; Herbst et al., 2013; Powderly et al., 2013; Spigel et al., 2013; Tabernero et al., 2013), 纳武单抗 抗PD1; Bristol Myers Squibb; Brahmer et al., 2013; Drake et al., 2013; Sznol et al., 2013; Topalian et al., 2013)和帕姆单抗 (抗PD-1; Merck; Hamid et al., 2013a)。PD-L1和PD-1靶向疗法利用工程免疫球蛋白G1 (IgG1) (MPDL3280A; 通过修饰改变FcgR的结合来消除ADCC; Herbst et al., 2013)或IgG4抗体 (纳武单抗和帕姆单抗；预期降低ADCC; Isaacs et al., 1996) 骨架引起特别快速的抗肿瘤活性，在开始治疗几天内即可观察到一些反应。这些数据表明，从肿瘤抗原释放到 T细胞杀死肿瘤细胞，许多人类肿瘤的肿瘤免疫循环是完整的，而PD-L1可以有效地抑制该过程。一旦PD-L1:PD-1相互作用被阻断，先前存在的抗肿瘤 T细胞可以迅速恢复其效应功能。这与负性调节因子的作用机制一致，其中PD-L1 (在肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达) 与活化效应 T细胞上的PD-1结合，导致磷酸酶SHP-2募集和随后的PI3K信号级联的失活 (Chemnitz et al., 2004; Parry et al., 2005)。这些事件阻断了细胞毒性因子的分泌或产生，而这些介质是细胞杀伤所必需的。然而，一旦抑制解除，这种阻滞作用似乎可以迅速恢复。最重要的是，PD-L1和PD-1拮抗剂表现出显著的响应率，并且在很大程度上是前所未有的持久应答。在黑色素瘤中，抗PD-1抗体纳武单抗的总有效率 (ORR)为31% (33/107)，应答持续时间为18.4~117.0周以上 (Sznol et al., 2013)，而帕姆单抗的ORR为38%，应答持续时间为1.9~10.8个月 (Hamid et al., 2013a)。在各种人类肿瘤中，包括肺癌、结肠癌、头颈癌和胃癌，以及黑色素瘤和肾细胞癌，抗PD-L1抗体MPDL3280A的ORR为21% (黑色素瘤为29%，肺癌为22%），29例中有26例在报告时仍有应答 (从开始治疗的时间计算为3到15个月以上) (Herbst et al., 2013; Hamid et al., 2013b; Spigel et al., 2013)。此外，这些药物的安全性表明，虽然许多肿瘤表达PD-L1以抑制抗肿瘤免疫反应，但大多数患者没有仅由PD-L1表达抑制而引起的潜在自身免疫 (Francisco et al., 2010)。3-4级治疗相关不良事件发生率为13%至21%，且大多数报告病例在支持性治疗或类固醇免疫抑制治疗下易于控制。(Hamid et al., 2013a; Herbst et al., 2013; Sznol et al., 2013)。这与大多数针对肿瘤免疫周期更近一步的治疗方法的安全性形成鲜明对比 (如抗CTLA4; Hodi et al., 2010)，并暗示特异性地靶向免疫抑制反应而非免疫系统非特异性激活肿瘤的益处。尽管这些抑制剂的开发尚处于相对早期阶段（II/III期试验正在进行），但三种不同抗体产生如此好的结果，该事实大大增加了对积极结果的信心。
从药物开发和临床护理的角度来看，用抗PD-L1或抗PD-1疗法治疗的效果是显而易见的。研究人员迅速观察到强大的单剂活性，且持续时间较长，也未发现脱靶毒性 (Topalian et al., 2013)。这种情况与肿瘤学中大多数其他在研（或批准）药物不同，除了一组靶向驱动致癌易位或突变的小分子抑制剂，(如伊马替尼用于 BCR-Abl [Lin et al., 2013], 环唑替尼用于ALK基因易位 [Rothschild and Gautschi, 2013], 维莫非尼[Huang et al., 2013], 和达拉非尼 [Huang et al., 2013] 用V600E BRAF突变和厄洛替尼用于EGF受体突变 [Bulgaru et al., 2003])。因此，寻找增量效应或复杂组合方法的扩展试验应该没有必要。此外，生物标记物驱动的患者选择以优化治疗效益的潜力似乎很有希望，并将最有可能从PD-L1:PD-1抑制治疗中获益的患者，而非需要不同或组合方法的患者中区分出单一治疗 (Powderly et al., 2013; Topalian et al., 2013)。这些结果强调了免疫抑制在肿瘤自然史中的重要性。但不幸的是，迄今为止的临床试验证实，大多数患者对PD-L1或PD-1抑制剂没有反应或反应不完全。已知其他免疫抑制机制可能与PD-L1:PD-1介导的抑制共同作用或并行作用，因此需要寻找其他具有同等快速以及反应特征的潜在药物。例如，许多肿瘤的特征是调节性 T细胞 (Treg)的显著浸润，靶向这些细胞可能是一种富有成效的方法 (Jacobs et al., 2012)。即使是普利姆玛也有可能通过引起Treg耗竭而起作用，至少部分是这样。（果友liuruirui翻译）
联合免疫治疗
假设包括疫苗和CARs在内的免疫治疗在联合PD-L1或者PD-1抑制剂后治疗效率会更高 (Goding et al., 2013; West et al., 2013)。针对肿瘤免疫周期早期步骤（步骤1-6）阻断肿瘤微环境中的免疫抑制，更有可能对导致肿瘤细胞的杀伤。相反，PD-L1或PD-1抑制剂可能不足以在某些患者中获得最佳的抗肿瘤效果，特别是肿瘤中免疫细胞浸润较少或不佳的患者 (Gajewski et al., 2011, 2013; Gajewski, 2012)。PD-L1和PD-1靶向治疗表明，在PD-L1表达的肿瘤患者中，肿瘤免疫周期的近端步骤是完整的，而且不需要增强。这些患者常见表现为对PD-L1或PD-1抑制剂的治疗起效迅速，且持续时间久。尽管一些PD-L1表达阴性的患者仍然对PD-L1或PD-1治疗有效，但大多数是没反应的 (Powderly et al., 2013; Grosso et al., 2013)。该结果表明，在肿瘤免疫周期的步骤1到步骤6中，有缺陷的患者最有可能是肿瘤抗原特异性 T细胞激活或T 细胞渗入肿瘤的缺陷 (Powderly et al., 2013)。然而，可能需要更多来自人类肿瘤的数据以进一步阐明是周期中的哪一个关键刹车步骤在不同的肿瘤中最重要。
早期研究发现，CTLA4靶向治疗（ipilimumab）和PD-1靶向抑制剂（nivolumab）联合使用相较于单药会增强患者的免疫活性 (Wolchok et al., 2013)。抗CTLA4可以增强抗原特异性 T细胞的启动和激活，并可能清除肿瘤微环境中的调节性 T细胞 (Table 1)。PD-L1或PD-1的抑制可以消除T细胞对肿瘤细胞死亡的抑制作用 (Figure 3)。抑制两个靶点影响肿瘤免疫周期中的两个步骤，在黑色素瘤患者中发现有快而强的反应（总缓解率: 40% [21/52]；全部缓解率: 10% [5/52]）。免疫相关毒性的强度、频率和发病也有所增加 (53%为3-4级治疗相关的毒性) 。虽然其中有许多严重且需要治疗的不良反应、中断治疗或住院，但是持久的缓解率让部分黑色素瘤患者需要这种治疗。联合治疗使对PD-L1或PD-1抑制剂单药无效的患者受益最显著，因为这部分患者PD-L1表达为阴性 (6/13 PD-L1阳性和9/22 PD-L1阴性患者对联合治疗有反应, Wolchok et al., 2013)。与CTLA4靶向治疗的联用可能弥补了PD-L1阴性患者肿瘤免疫循环中的缺陷。需要进一步研究preipilimumab和ipilimumab治疗来更好地理解其中的反应。其他联合方案包括抗PD-L1和抗PD-1联合疫苗，特别是在监测患者的 T细胞特征，以区分那些对肿瘤产生次优 T细胞反应的个体时 (Duraiswamy et al., 2013; Ge et al., 2013)。此外，应大力探索增强 T细胞转运和进入肿瘤环境的药物，因为进入步骤在一些患者中可能很重要。根据临床前和临床文献研究，贝伐珠单抗（抗VEGF抑制剂）似乎是一个很有前途的候选药物 (Motz and Coukos, 2013; Hodi et al., 2010)。同样，B-Raf抑制剂（vemurafenib）也有可能增强 T细胞向肿瘤的浸润 (Liu et al., 2013)。当然，随着联合治疗效果的增加，毒性同样也会增加。这进一步强调要选择逃避肿瘤免疫清除的靶点，而不是那些可能在调节免疫平衡和预防自身免疫中也发挥着重要作用的靶点。(果友诗绮翻译)
结论
理解肿瘤相关免疫生物学的目的是为了更好地制定利用人类免疫反应来对抗肿瘤的策略，以实现持久的抗肿瘤反应和/或安全根治患者肿瘤的目的。目前，肿瘤治疗已有多种方法，但很少有像基于免疫治疗那样复杂的方法。因为，多种系统因素可以影响或促进免疫治疗的成功或失败，从而导致免疫治疗变得复杂。治疗结果可能被许多目前包括任何特定患者的肠道微菌群、其饮食以及是否经历潜在的感染等无法测量的变量所混淆 (Brestoff and Artis, 2013; James et al., 2012, Rothman and Paterson, 2013; Xu et al., 2012)。然而，就算像人体免疫学那样复杂，而且并未被完全理解，对肿瘤的免疫反应可能并没有肿瘤细胞生物学本身那么复杂和多变。
基于免疫治疗的早期临床研究表明，很少有哪种肿瘤治疗可以持久有效。免疫反应快速、持久和可调节。一旦被激活，它就有可能进行自我增殖 (参考Hamid et al., 2013a)。这些特征可能会阻止大多数肿瘤治疗中继发性耐药的发展。事实上，随着肿瘤免疫循环的每次更新，不仅免疫刺激因子得以积累 (Powderly et al., 2013)，增强正在进行的抗肿瘤免疫反应，而且还通过促进抗原扩散来刺激新的抗肿瘤免疫效应的产生 (参考Corbie` re et al., 2011)。同免疫反应可以完全安全地清除病毒感染一样，肿瘤免疫治疗的目标应该是从单个患者身上完全安全地根治肿瘤。满足这一目标可能需要对一些患者采用单一治疗，而其他患者可能需要联合治疗。通过了解特定患者的生物学特征和免疫生物标志物，可能使我们能够绘制出单个患者的肿瘤免疫循环，并能制定特定的免疫治疗或联合免疫治疗方案。（果友ZGN翻译）
致谢和补充数据信息：感谢果友们积极参与翻译。感谢每位参与者在翻译中做出的贡献。
参考文献：略。
