案例一
疾病相关星形胶质细胞表观遗传记忆促进中枢神经系统病理的研究
疾病相关星形胶质细胞亚群与神经系统疾病的病理有关，例如多发性硬化症和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），不过人们对这个细胞亚群的了解并不深入。这项研究鉴定出了一种表观遗传学控制的记忆星形胶质细胞亚群，该亚群在再激发实验中表现出促炎反应加剧，并且它促进了EAE的中枢神经系统病理，可能促进多发性硬化症的形成。这些发现将可能指导多发性硬化症和其他神经系统疾病的新治疗方法。
IPA分析确定了NF-κB是星形胶质细胞对IL-1β+TNF反应的上游调节因子（下图）。为了支持该发现，研究人员使用转座酶可及染色质测序分析（ATAC-seq）检测到在2×IL-1β+TNF处理后，炎症和表观遗传调控相关基因的染色质可及性增加，与组蛋白乙酰化相关的特征增加，HATs p300、Tip60和PCAF被确定为可能的调节因子。
图注：IPA预测出分离星形胶质细胞中的上游调节因子
图注：接受ICV IL-1β/TNF处理的分离脑星形胶质细胞中的3个信号网络
案例二
DNA聚合酶γ的祖先等位基因改变抗病毒耐受性
线粒体是抗病毒耐受的关键调节因子，感染后线粒体的RNA和DNA（mtRNA和mtDNA）片段释放到细胞质中，激活病毒传感器和I型干扰素（IFN-I）反应。这些机制与线粒体疾病的相关性仍未得到充分研究。这项工作研究了线粒体隐性共济失调综合征（MIRAS），发现了mtDNA复制酶POLG1在双链DNA和正链RNA病毒感染（HSV-1、TBEV和SARS-CoV-2）的抗病毒防御机制中发挥作用。总之，POLG1缺陷会损害抗病毒耐受性，引发癫痫和肝病。这些发现对线粒体疾病谱系（癫痫、共济失调和帕金森病）具有重要意义。
图注：研究概览
研究人员分析了与匹配对照个体（非神经原因导致的死亡）相比的MIRAS患者尸检脑样本。三名MIRAS患者的大脑皮层转录组显示，编码免疫调节蛋白的转录本普遍下调。只有少数炎症或细胞因子反应激活基因升高。转录组的IPA通路富集分析表明，MIRAS中的抗病毒反应受到损害，特别是IFN-I信号通路和其他抗病原体防御通路受到抑制（下图c–g）。
图注：MIRAS患者脑尸检样本IPA分析
IPA蛋白质组学分析还指出了MIRAS中免疫信号传导失调和病毒发病通路（下图a、b）。b中的蓝色代表与免疫和/或病毒过程相关的通路，橙色代表与线粒体功能相关的通路。
图注：MIRAS患者大脑皮层蛋白质组和转录组IPA分析
案例三
FOXO1是CAR T细胞中记忆编程的主调节因子
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的一个主要局限性是这些细胞在体内的持久性较差。CAR T细胞中记忆相关基因的表达与它们在患者体内的长期存在和临床疗效有关，这表明记忆程序可能是CAR T细胞持久功能的基础。这项研究表明转录因子FOXO1负责促进人类CAR T细胞的记忆，并抑制CAR T细胞疲劳。过表达FOXO1可以提高人CAR T细胞的抗肿瘤活性，而记忆重编程是优化治疗性T细胞状态的一种广泛适用的方法。
IPA等分析表明，FOXO1OE促进自噬、细胞分解代谢和幼稚相关转录因子基因表达网络（TCF7和LEF1），减少效应转录因子网络（ID2、PRDM1和TBX21）（下图g、h）。相比之下，TCF1OE细胞表现出NR4A家族耗竭相关转录因子的高表达，这是一种祖细胞耗竭T（Tpex）细胞样基因特征，并且富集了效应基因表达通路（例如细胞间粘附、T细胞活化和细胞因子产生）。
图注：FOXO1OE细胞中转录因子通路的上调和下调
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参考资料：
1. Lee, HG., Rone, J.M., Li, Z. et al. Disease-associated astrocyte epigenetic memory promotes CNS pathology. Nature 627, 865–872 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07187-5
2. Kang, Y., Hepojoki, J., Maldonado, R.S. et al. Ancestral allele of DNA polymerase gamma modifies antiviral tolerance. Nature 628, 844–853 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07260-z
3. Doan, A.E., Mueller, K.P., Chen, A.Y. et al. FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells. Nature 629, 211–218 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07300-8
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