以ESKAPE为代表的耐药细菌感染已成为人类健康的重要威胁，研发新结构类型（chemotype）的小分子抗菌药物是解决抗生素耐药性问题的重要策略之一。然而，新结构类型抗生素的发现正面临着巨大挑战。近20年来，全球范围内获批上市的抗菌药物品种仅有三种新结构类型，即以利奈唑胺为代表的恶唑烷酮类、以达托霉素为代表的脂肽类、以瑞他莫林为代表的截短侧耳素类。随着抗生素耐药性的日益严重，药物科学家们对于高效而快速发现新结构类型抗菌小分子的新兴技术的需求正日益增加。从新结构类型抗生素的发展史来看，其发现手段主要包括微生物次生代谢产物等天然产物的分离和结构修饰、基于靶标的高通量筛选、基于表型/全细胞的筛选。其中，基于表型/全细胞的筛选可以克服基于靶标的筛选手段不考虑类抗生素性（Antibiotic-Likeness）的缺陷，被业界认为是发现新结构类型抗生素的重要手段。随着人工智能（Artificial Intelligence, AI）技术的复兴，研究人员开始探索将以深度学习为代表的机器学习方法应用于基于表型/全细胞的筛选，期望快速、高效地发现新结构类型抗生素。美国麻省理工学院的Jonathan M. Stokes等人使用基于图的AI分子活性/性质预测模型先后发现了广谱抗菌小分子Halicin [1]和窄谱抗鲍曼不动杆菌分子Abaucin [2]。明斯特大学的Marwin H. S. Segler等人探索了分子生成模型与QSAR模型联合使用进行AI抗菌药物发现的可行性[3]。然而，现有的AI小分子抗菌药物设计软件尚无法令药物科学家满意：（1）从可及性角度，现有软件常常以命令行形式出现因而不方便使用、或者是企业私有软件而无法获取；（2）从功能角度，所有软件都未考虑到抗生素不同于其他小分子药物的特点，即类抗生素性。为弥补这一缺陷，中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所（“协和药学”）的研究人员利用AI前沿技术（深度生成模型与自动机器学习）发展了一款可在PC机运行、无需编程的自动药物分子设计软件AutoMolDesigner，实现了全新分子设计和虚拟分子筛选的一体化。与现有的AI分子生成模型和分子活性/性质预测模型相比，AutoMolDesigner具有显著优势。该软件具有图形用户界面（图1），并提供了多种预训练的小分子抗菌药物发现模型，可以满足药物科学家对于自动化抗菌药物分子设计的需求。相关研究成果近期在线发表于美国化学会出版的化学信息学和计算模拟研究的国际权威学术期刊Journal of Chemical Information
and Modeling [4]。论文第一作者为中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所硕士研究生沈涛，通讯作者为夏杰副研究员，以及吴松研究员和王冬梅副研究员。图1.单机版AutoMolDesigner图形交互界面。软件介绍AutoMolDesigner包含两个主要功能模块及若干附属模块。首先，分子生成模块采用了基于循环神经网络的化学语言模型。该模型融入了词嵌入和温控采样等技术，在基于MOSES的基准测试中与标准字符级循环神经网络CharRNN和MolGPT性能相当。其次，分子活性/性质预测模块基于开源自动机器学习框架AutoGluon，在抗菌活性预测及类抗生素性相关性质预测中相较于多种图神经网络模型及注意力机制模型具有显著的速度及精度优势。另外，该软件额外提供了分子数据准备模块、合成可及性和结构新颖性分析模块、可视化模块以满足全流程的计算药物设计需求。研究人员基于该软件提供了两个代表性的抗菌药物分子设计案例。以抗大肠杆菌药物分子设计为例（图2），研究人员从ChEMBL数据库中获取了不同表型活性级别的抗菌活性分子，其中中等活性及以上的分子在聚类后用于生成模型的迁移学习而高活性分子用于训练抗菌活性预测模型。另外，研究人员训练了包括细胞毒、血浆蛋白结合率及革兰氏阴性菌胞内蓄积在内的模型用于筛选高潜力分子。案例结果表明（图3），该软件可实现具有高类抗生素性的抗菌分子的自动设计。图2. 小分子抗菌药物自动设计流程：以抗大肠杆菌的小分子设计为例 图3. AutoMolDesigner推荐的小分子抗菌药物结构 小结：研发新结构类型分子是对抗细菌耐药性的重要策略之一。本研究工作开发的自动分子设计软件AutoMolDesigner充分利用了人工智能前沿技术，针对抗菌小分子设计的场景首次提出了完整的药物设计流程，具有良好的应用前景。除单机版软件外，AutoMolDesigner还包含开源命令行版本，经测试可在个人计算机上流畅使用。相关软件及材料可在以下网站免费获取：https://zenodo.org/record/10097899或https://pan.baidu.com/s/1cFPa2ediqeAYJPUWSWTpgA?pwd=63hz（单机版软件、抗菌药物设计相关数据和模型）https://github.com/taoshen99/AutoMolDesigner（开源命令行版本）参考文献：[1]Stokes, J. M.; Yang, K.; Swanson, K. et al., A Deep Learning Approach to
Antibiotic Discovery. Cell 2020, 180, 688-702.[2]Liu, G.; Catacutan, D. B.; Rathod, K. et al., Deep Learning-Guided
Discovery of an Antibiotic Targeting Acinetobacter baumannii. Nat.
Chem. Biol. 2023, 19, 1342-1350.[3]Segler, M. H.; Kogej, T.; Tyrchan, C. et al., Generating Focused Molecule
Libraries for Drug Discovery with Recurrent Neural Networks. ACS Cent. Sci.4, 1, 120-131.[4]Shen, T.; Guo, J.; Han, Z.; Zhang, G.; Liu, Q.; Si, X.; Wang, D.; Wu, S.;
Xia, J. AutoMolDesigner for Antibiotic Discovery: An AI-Based Open-Source
Software for Automated Design of Small-Molecule Antibiotics. J. Chem. Inf. Model. 2024, https://doi.org/10.1021/acs.jcim.3c01562.
