David Baker|RFpeptides设计环肽

文摘   2024-12-05 00:21   广东  

David Baker|RFpeptides设计环肽

本篇是长文《再看Binder设计》的一部分,一鱼多吃。设计环肽的RFpeptides,拎出来单独再发一篇。

正文


可以看到RFpeptides [2] 的最后一个通讯是Gaurav Bhardwaj,他和David Baker一样也是华盛顿大学的,不过是在药学院不是在IPD。浏览其谷歌主页不难发现,Gaurav是多年一直深耕多肽环肽的研究(下图),今年也与David Baker合作发表了一篇关于大环分子的Science文章


华盛顿大学已将RFpeptides授权给公司Vilya(https://vilyatx.com),这是一家IPD的衍生公司。Gaurav Bhardwaj和David Baker是该公司的联合创始人、顾问和股东。




1. 设计哪一种环肽?

环肽其实有很多种成环的方式(下图),包括:

  • Side chain-to-side chain
  • Head-to-tail
  • Tail-to-side chain
  • Head-to-side chain
DOI: 10.1039/d1ob00411e

RFpeptides其实是最简单的一种成环方式,Head-to-tail首尾成环,通过形成酰胺键连接在一起。




2. RFpeptides的位置编码和多样性

位置编码: 在大环肽设计中,相对位置编码是关键,它通过在肽链的一半位置切换从正编码(“向右”)到负编码(“向左”)来实现循环图1A展示了将循环对称的相对位置编码引入,使得RFdiffusion能够生成具有特定拓扑结构的大环肽。

图1A|位置编码

图1D展示了大环肽链的相对位置编码是循环的(左上角);除了图1D左上角之外,链与链之间和靶蛋白链的相对位置编码用标准的形式。


环肽的多样性图1B展示了RFpeptides能够产生多样的循环肽,包括α-螺旋、β-折叠和环/线圈二级结构。

图1B|环肽的多样性



3. RFpeptides的流程

RFpeptides的流程
  1. 骨架生成:使用位置编码改进的RFdiffusion生成大环肽骨架
  2. 序列设计:用ProteinMPNN多轮迭代设计序列,Rosetta Relax实现局部构象优化
  3. 结构预测:使用Sergey的AfCycDesign预测复合物结构
  4. 筛选指标:结构预测置信度指标iPAE、pLDDT,RMSD<2Å,Rosetta的物理界面质量指标ddG、SAP、接触面积CMS等



4. 实验结果

论文图2/3/4对多个靶点进行了实验验证,包括亲和力甚至共晶结构的解析。以其中一个靶点RbtA为例,介绍其实验结果。

下图4A,是靶点和环肽复合物结构示意图,可见环肽与靶点互补性特别好,在空腔里面;紫色显示的大环被设计为与灰色显示的细菌蛋白目标结合。

下图4B是SPR不同浓度的响应曲线,拟合出来的亲和力为9.4 nM;实验揭示了分子之间具有高亲和力的相互作用。

下图4C是预测的复合物结构和XRD实验解析的晶体结构Align;以及Align之后的界面对比放大的示意图;复合物结构RMSD误差仅有1.4埃米。


论文作者之一David Juergens说:“这对于药物设计的影响确实令人兴奋,因为大环肽可以在许多方面的优点、且可定制,而正常的肽和蛋白无法做到。” [2]

RFpeptides的工作标志着利用AI解决生物学的挑战又进一步。虽然它最初作为药物设计工具进行开发,但RFpeptides也可以用来创建诊断试剂以及用于医学研究之外的其他定制肽。

注⚠️:本文的RFpeptides代码暂时还未开源。

参考文献

[1]. : Rettie, Stephen, et al. "Accurate de novo design of high-affinity protein binding macrocycles using deep learning." bioRxiv (2024): 2024-11.

[2].https://www.ipd.uw.edu/2024/11/introducing-rfpeptides-ai-for-cyclic-peptide-design/

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