语言模型Pro-PRIME设计高稳定性高活性蛋白
近日，上海交通大学洪亮教授领衔的联合科研团队，在《Science Advances》杂志上发布了Pro-PRIME模型。该模型是一个预训练的零样本小样本预测方法。经过湿实验验证，它在蛋白功能优化方面，能提升蛋白质的稳定性、活性，耐受性乃至选择性等性质。
正文
2024年诺贝尔化学奖一半给了AlphaFold2，它解决了蛋白结构预测问题。一个常识是：一条蛋白质序列只要突变1%，95%的新蛋白活性大幅降低甚至丧失功能。 而依赖MSA的AlphaFold2，去预测这些突变蛋白，它们结构基本没有变化。也就是说，依赖MSA的AlphaFold2对突变不敏感。基于AlphaFold2改进的AlphaMissense模型解决了此问题。
为了更好地解决蛋白突变或功能预测问题，上海交通大学洪亮教授团队提出了Pro-PRIME模型。
经湿实验检测，在5款蛋白质中（图一），Pro-PRIME模型的零样本预测的top-45的单点突变阳性率都超过30%，其中有的是提高蛋白的催化活性，有的是热稳定性，有的是抵抗极端pH，有的是合成非天然底物的能力，说明该模型的通用能力。
而通过小样本微调方法，在不到100个湿实验样本下，2-4轮进化就能产生非常优异的蛋白突变体，例如T7 RNA聚合酶经过4轮干湿迭代，成功获得了具有高活性高稳定性的多点突变体，最高的多点突变体Tm高出野生型12.8℃，活性是野生的近4倍。
Pro-PRIME基于“温度感知”语言模型进行预训练，依赖9600万带有温度标签的蛋白质序列数据集，结合token层面的掩码语言建模（MLM）任务，和序列层面最优生长温度（OGT）预测目标，并通过多任务学习引入correlation loss项来对齐token和序列层面的任务信息，使得大模型更好地捕捉蛋白质序列的温度特征。这种方法使得PRIME倾向给予具备高温耐受性的蛋白序列，以优化其稳定性和生物活性。在完全没有湿实验数据的情况，可使用PRIME的零样本预测能力进行少量单点突变实验，随后使用实验数据迭代监督学习预测多点突变体。
综上所述，Pro-PRIME的通过结合深度学习和大数据资源，为蛋白质工程提供了一种高效且实用的新途径。它不仅提升了蛋白质突变稳定性和活性设计的成功率；还在资源有限的条件下，提高了实验效率。
文献
Fan Jiang et al. ,A general temperature-guided language model to design proteins of enhanced stability and activity. Sci. Adv.10,eadr2641(2024).DOI:10.1126/sciadv.adr2641
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr2641
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