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从20世纪90年代起，mRNA就被应用于治疗性疫苗，直到2020年Covid-19（新冠病毒）大流行的时期，mRNA疫苗的一鸣惊人使其相关技术成为新一代疫苗的候选者。2023年10月2日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，两项重大发现荣誉获奖。这两位获奖者，Katalin Karikó博士和Drew Weissman博士，因其对mRNA疫苗的突破性贡献，共同赢得了这一全球科学领域的至高荣誉。mRNA疫苗正以前所未有的速度被应用到多个领域，让人们重燃对mRNA疫苗的热情和兴趣。由于其在灵活性、成本和开发速度方面的优势，该技术也为肿瘤治疗和个体化药物提供了巨大的利好。![]()
▲ 肿瘤疫苗类型及作用范围
再战告捷！BioNTech肿瘤疫苗联合PD-1单抗II期研究达到主要终点
2024年7月30日，BioNTech公布其进行中mRNA癌症疫苗BNT111的2期临床试验积极顶线数据。这次所公布的BNT111-01试验共纳入184例患者，接受为期最多24个月的治疗。分析显示，试验达成主要终点，BNT111与PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）联合疗法能够显著改善无法切除的晚期黑色素瘤患者的总缓解率（ORR）。公司预定继续进行试验，以进一步评估尚未成熟的次要终点。此前，2021 年，BNT111 与 cemiplimab 联合使用获得FDA快速通道认定，用于治疗抗 PD-1 难治/复发、不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤。同年，FDA 授予 BNT111 孤儿药认定，用于治疗 IIB 期至 IV 期黑色素瘤，旨在为晚期黑色素瘤患者带来新的希望。肿瘤抗原mRNA疫苗通过激活对特定肿瘤抗原的特异性免疫细胞来杀伤表达这些抗原的肿瘤细胞。而PD-1抗体等免疫检验点属于非特异性的接触免疫逃逸，能够重新调动免疫细胞杀伤肿瘤细胞。两者在机制上具有互补的效应，联合治疗这种1+1＞2的想法在此得到印证，抗癌就像打群架，一个人干不过就多找几个帮手。BioNTech开发的BNT111疫苗是一种mRNA癌症疫苗，通过静脉注射的方式输入患者体内，可编码四种黑色素瘤相关抗原，即酪氨酸酶、NY-ESO-1（纽约食管鳞状细胞癌1）、MAGE-A3（黑色素瘤相关抗原A3）、TPTE（张力蛋白同源跨膜磷酸酶）。在1期临床试验中共纳入了56例患者，其中30例患者接受BNT111单独治疗，另26例患者接受BNT111与PD-1单抗的联合治疗。结果显示，联合治疗组有完全缓解6例，病情稳定2例，疾病进展9例，优于BNT111单药组（25例可评估患者中有完全缓解1例，部分缓解3例，疾病稳定7例，疾病进展14例）。此外，数据显示BNT111疫苗安全性良好，常见副作用为轻至中等程度的发热、自觉寒冷等表现，通常在治疗后的24小时内自行缓解。我国首款自复制mRNA疫苗来袭！瘤内注射，远处杀癌！
提到mRNA疫苗，今天小编就先给大家介绍一款国研创新药JCXH-211。2022年8月16日，国家药品监督管理局（CDE）官网显示，嘉晨西海生物技术有限公司自主研发的JCXH-211在国内申报临床，这是其首款进入临床阶段的创新药。其实早在2022年3月，JCXH-211已获得美国食品和药品管理局（FDA）的新药临床试验（IND）批件，成为国内首款获得西方主要国家 IND 批件的 mRNA 药物。JCXH-211是一种基于自复制mRNA的编码人白细胞介素-12（hIL-12）的新型药物，是全球首款表达细胞因子的自复制mRNA，用于晚期实体肿瘤治疗。
在临床前研究的多个小鼠和PDX疾病模型中，JCXH-211显示出能有效杀伤肿瘤细胞，消除远端瘤，并预防肿瘤复发；在综合GLP毒理学研究中也显示出良好的安全性。嘉晨西海表示，将在美国著名的 MD Anderson 癌症研究中心等数个临床中心迅速启动 JCXH-211 的临床 I 期试验。该研究的主要目的是评估 JCXH-211 在癌症患者中的安全性、耐受性和初步疗效，并确定 JCXH-211 的推荐给药剂量和方案。无癌家园小编也将在今后关注这一癌症疫苗的最新研究进展，及时向各位癌友们报道。
若想采用癌症疫苗治疗的患者，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步评估。
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mRNA疫苗II期临床最新数据公布！远端转移/死亡风险降低62%！
2023年12月14日，Moderna和默沙东公布了mRNA疫苗与Keytruda (帕博利珠单抗，pembrolizumab) 临床II期试验的最新数据，其惊艳的研究数据使之有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗，最早或将于2025年问世！
在KEYNOTE-942研究中，数据显示，联合研发的基于患者肿瘤DNA的个体化治疗mRNA-4157/V940疫苗，显著改善了患者的无复发生存期（RFS），将高危III/IV期黑色素瘤患者的复发或死亡风险降低49%，远处转移或死亡风险降低62% ，与Keytruda联合使用时与单独使用 Keytruda 相比，报告的不良事件和安全性与之前的发现一致。
此前，今年AACR和ASCO已报道了此试验的初步数据，当时的报告中，中位随访时间约为2年，mRNA-4157和Keytruda联用可将复发或死亡风险降低44%，将远处转移或死亡风险降低65%。正在进行的随机、开放标签 IIb 期试验的结果于 2022 年 12 月首次公布，其结果足以让美国食品和药物管理局 (FDA) 授予突破性疗法认定，欧洲药品管理局(EMA)为联合疗法授予优先药物 (PRIME) 称号。两家公司计划在 2023 年启动一项 III 期研究，调查该组合作为高危黑色素瘤患者的辅助治疗。这些结果进一步说明了个体化新抗原疗法有可能成为治疗黑色素瘤和其他癌症的新前沿疗法。
早在2023年2月23日，默沙东宣布，在研mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940联合Keytruda组合疗法获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗，与单独使用Keytruda相比，联合疗法能使患者的复发或死亡风险降低44%。
肿瘤病灶完全消失，mRNA疫苗让胰腺癌患者无癌生存3年！
一部分mRNA肿瘤疫苗能够治疗癌症，而有些mRNA疫苗则能够起到预防癌症复发、延长患者生存期的作用。近日，发表在《自然》的一项最新研究发现，一种新的mRNA个体化新抗原疫苗，在治疗胰腺癌的I期临床研究中，表现出良好的安全性和出色的疗效。50%接受肿瘤切除后的胰腺癌患者在接种定制疫苗的18个月后没有复发迹象。![]()
图源《nature》杂志
外界专家称，在经过30年的失败经历后，这是胰腺癌mRNA疫苗第一个可证明的成功试验，尽管仍处于初步阶段，但这一发现具有里程碑意义。BNT122是个体化新抗原mRNA疫苗，当细胞发生癌变时会产生新抗原，而正常细胞中不会产生，这就致使人体的免疫系统可以识别这些新抗原并且对它们产生免疫反应。然而很多肿瘤细胞中这种新抗原的表达水平很低，不足以激发人体免疫系统产生强烈的免疫反应。在此项临床试验中，19例胰腺癌患者采取手术切除后接受阿替利珠单抗，继而8剂疫苗，再接受改良FOLFIRINOX化疗12个周期，最后再接受1剂疫苗加强。初步结果显示，16例患者（84%）在手术后9.4周接种了BNT122，50%（8/16）的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期（RFS）显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。获得免疫反应组中位RFS尚未达到，未获得免疫反应组中位RFS为13.4个月。这表明有50%的患者18个月后无复发！国内首款！个性化肿瘤新抗原疫苗LK101注射液获批临床！
2023年3月15日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，北京立康生命自主研发的个性化肿瘤新抗原疫苗——“LK101注射液”的新药临床试验申请（IND）获批（受理号：CXSL2200612），用于治疗晚期实体瘤。据无癌家园获悉，这款产品是国内首个获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，也是首个获批进入临床阶段的完全个性化的mRNA编辑产品，是国内mRNA肿瘤疫苗领域的里程碑事件。2022年12月22日，LK101注射液提交新药临床研究申请（IND）并获受理。这款个性化肿瘤新生抗原疫苗采用的是mRNA-DC（mRNA-树突状细胞）疫苗的形式，通过编码肿瘤新生抗原的mRNA体外转染树突细胞疫苗，兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的优势。这款疫苗不仅安全性高、耐受性好，还能使患者获得长期的抗癌效应。
除了mRNA疫苗外，树突状细胞（DC）疫苗是近年来新兴的一种生物治疗恶性肿瘤的方法，已越来越受到肿瘤专家的关注和认可。作为人体免疫防御系统的重要成员，树突状细胞的抗原提呈功能最强，素有免疫系统的“哨兵”之称，因其细胞向外延伸出许多树枝状的突起而得名。迄今为止，在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）临床试验的网站上可以查到总共有 7 000 多种肿瘤疫苗处于研发阶段，其中 mRNA疫苗有 640 个，涉及新抗原的疫苗有 197 个，进入临床的 mRNA 疫苗涉及免疫调节的疫苗 7 个，TAA 抗原 11 个和新抗原 10 个，大部分处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。随着mRNA 肿瘤疫苗新抗原和靶向抗原TAA 在 AI 辅助下的研发，抗原设计更加智能化， 靶向细胞和组织的递送系统更加成熟，mRNA 肿瘤疫苗获得临床批准的可能性越来越大，预计在未来几年中将会有多款 mRNA 肿瘤疫苗进入临床治疗的应用阶段。
目前，肿瘤疫苗临床试验正在如火如荼地开展，在不同肿瘤类型中取得疗效突破的好消息也不断传来。新型肿瘤疫苗（个性化新抗原疫苗、树突细胞疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗等）已经在延长晚期实体瘤患者生存期方面展现了不错的实力。相关文章：攻克癌症有戏！病灶消失或延长生存期！8款新型疫苗有望成为肿瘤患者新希望！
重大突破！癌症有可能被新型疫苗终结？无癌时代离我们越来越近！
除了上述提到的个性化新抗原疫苗外，还有：
1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
2. 肿瘤浸润淋巴细胞疗法：TILs疗法，相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗；
3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势；
4. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。
若想了解更多关于细胞免疫疗法的相关临床试验及临床技术请持续关注无癌家园（400-626-9916）。
参考文献
1.https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-announces-positive-topline-phase-2-results-mrna/2.https://www.vaticannews.va/en/world/news/2023-10/nobel-medicine-covid-vaccine-kariko-weissman.html3.https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y4.https://www.mskcc.org/annual-report/2021/brighter-outlook-pancreatic5.https://www.genengnews.com/topics/cancer/vaccine-boosts-car-t-cell-therapy-for-solid-tumors/国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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