前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，在成人和儿童患者中均有发生，病程进展快，预后差，严重危害患者生命安全。化疗联合造血干细胞移植是ALL的主要治疗手段，但化疗缓解效果有限，15%-20%儿童患者出现复发，成人患者2年内复发率更高达80%¹,²。即使是接受移植的患者仍有约30%复发，复发后预后极差，仅有20-40%的患者可再次获得疾病缓解，中位生存低至6个月³,⁴。免疫治疗时代的到来让临床涌现出以双特异性T细胞衔接器（BiTE）为代表的创新疗法，其针对B-ALL的独特作用机制及较低的不良反应让广大研究者展开积极探索并应用于B-ALL的不同治疗阶段，以期最大限度提升患者生存。
在近期召开的国际血液学盛会——第29届欧洲血液学协会（EHA）年会上，聚焦于首个BiTE药物贝林妥欧单抗在ALL领域的研究多达24篇，其中中国研究占15篇，内容百花齐放，贯穿诱导、巩固、维持等疾病治疗全程。会议期间，医脉通特别采访了哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授，就当今B-ALL研究态势、大会相关研究及领域未来发展前景展开精彩分享。
医脉通：ALL因其高度恶性、异质性等特点而备受关注。免疫治疗药物如贝林妥欧单抗等的探索和应用为ALL的治疗带来了革命性的进展，能否请您谈谈目前我国B-ALL的治疗现状？
马军教授
在过去50年中，联合化疗的应用以及基于微小残留病（MRD）的动态预后评估体系的建立，使儿童ALL的结局明显改善，大部分B-ALL儿童可以获得长期生存，总生存（OS）率达90%¹。然而，成人ALL仍面临疾病复发风险高、长期生存较差的局面。随着BiTE、抗体药物偶联物和嵌合抗原受体T细胞等免疫疗法的发展和应用，复发/难治性（R/R）B-ALL患者生存已获明显改善，而如何优化一线治疗方案，提高初治B-ALL患者的缓解深度和耐受性、降低大剂量化疗的毒性成为中国临床亟待解决的问题。
医脉通：在本次EHA盛会上，关于全球首个BiTE药物——贝林妥欧单抗用于B-ALL领域的口头报告和摘要有24篇，其中15篇来自中国研究者。可否请您结合此次EHA中贝林妥欧单抗相关中国研究介绍一下其在成人B-ALL治疗中的进展？
马军教授
作为国内首个且目前唯一获批用于成人和儿童R/R B-ALL治疗的BiTE药物，贝林妥欧单抗提高了R/R B-ALL患者的缓解率并延长了疾病缓解期，为患者的长期生存提供了非常好的保障。而此后BLAST研究显示其可清除患者体内MRD，ECOG-ACRIN E1910研究发现巩固化疗的基础上联合贝林妥欧单抗可显著延长强化化疗后MRD阴性B-ALL患者的生存⁵,⁶。贝林妥欧单抗良好的疗效和可控的毒性反应不断引领国际免疫治疗关口前移，也使其成为中国研究者的重点探索药物。此次EHA会议上中国研究占15篇之多，且全国各地研究百花齐放，充分说明了中国研究者对贝林妥欧单抗疗效、安全性的认可和期待；会议上中国研究者关于贝林妥欧单抗在B-ALL的探索多聚焦于初治患者，包括诱导、MRD阴性/MRD阳性患者的巩固等在内的全程治疗。
➤ 在苏州大学附属第一医院的一项研究⁷中，贝林妥欧单抗联合低剂量化疗诱导治疗标危组和低危组新诊断费城染色体阴性B-ALL成人患者安全有效，并改善患者生存。贝林妥欧单抗联合低剂量化疗治疗2个周期后总体复合缓解率（CRc）达94.3%，标危组和高危组分别为100%和88.2%，MRD阴性率达85.7%；贝林妥欧单抗联合低剂量化疗治疗4个周期后，总CRc率达100%。研究期间未发生治疗相关死亡，中位随访9.3个月，1年OS率为96.8%。现在研究正在进一步观察患者5年的OS和无进展生存期（PFS），未来贝林妥欧单抗有望代替细胞疗法与移植联合，成为ALL的有效治疗策略。
➤ 南方医科大学南方医院研究⁸显示，贝林妥欧单抗联合三代TKI一线治疗B-ALL成人的缓解比例和生存率均高于化疗联合TKI组，两组3个月完全分子学缓解（CMR）率分别为100% vs 84.2%，1年OS率分别为100% vs 96.2%，1年无事件生存（EFS）率分别为90% vs 71.5%。
➤ 华中科技大学同济医学院附属协和医院对27例经一周期VP（长春新碱+泼尼松）诱导治疗后序贯贝林妥欧单抗和化疗的ALL和急变期慢性髓系白血病（CML-BP，1例）患者数据进行了分析⁹。中位随访14个月后，患者1年OS率为96.3%，1年无复发生存（RFS）率为86.5%；26例CR患者中，MRD阴性CR率更高达92.59%。研究表明，贝林妥欧单抗联合化疗作为ALL的巩固治疗方案可实现高MRD阴性缓解率和长期生存。
此外，本届EHA会议上还有多项贝林妥欧单抗在R/R B-ALL成人患者中规范使用的研究，总体来看，贝林妥欧单抗在中国临床的探索已扩展至B-ALL治疗全程，有望进一步改善成人B-ALL患者的预后。
医脉通：在大多数B-ALL儿童可以获得长期生存的背景下，儿童患者又面临哪些新问题，此次EHA上有哪些中国B-ALL儿童研究进展值得关注？
马军教授
尽管90%的B-ALL儿童和青少年可从当代风险分层强化化疗方案中获益，但实现化疗毒性最小化的策略不仅可以降低治疗相关死亡率、改善健康相关生活质量，还可以降低癌症二次复发的风险。
➤ 在此次EHA会议上，首都医科大学附属北京儿童医院¹⁰一项研究显示，新诊断中/高危B-ALL儿童诱导后桥接贝林妥欧单抗治疗安全有效，可实现深度缓解和低治疗相关不良反应，且缓解程度随治疗时间的延长而加深：巩固治疗结束时，所有23例患者实现流式细胞术下MRD阴性，21例（91.3%）实现二代测序下MRD阴性，所有出现治疗相关不良反应的患者均经治疗后好转，没有出现死亡、剂量减少和停药的病人。
➤ 山东大学齐鲁医院一项研究¹¹显示，贝林妥欧单抗一线治疗化疗不耐受的B-ALL患儿耐受性良好，毒性反应安全可控，无治疗相关死亡；所有35例患者1年EFS和OS率分别为97%和100%。这些研究均为临床B-ALL儿童治疗方案的优化提供参考，也将为儿童B-ALL的治疗开拓一个新的局面。
医脉通：如您所讲，随着国际国内研究的深入和临床实践的进一步验证，贝林妥欧单抗在ALL中的治疗地位日益提升。请您谈谈您对未来贝林妥欧单抗在ALL临床应用中的期待？
马军教授
自2020年12月贝林妥欧单抗获中国国家药品监督管理局批准用于治疗成人R/R B-ALL开始，已帮助无数B-ALL成人和儿童患者实现疾病缓解和生命延续。而随着其在B-ALL诱导、巩固、维持乃至疾病全程治疗中疗效和安全性的进一步明确，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也调整了其推荐级别，在2024年CSCO《恶性血液病诊疗指南》中，将贝林妥欧单抗纳入Ph阴性ALL一线诱导后MRD阴性患者的治疗方案，标志着以贝林妥欧单抗为代表的免疫治疗在初治B-ALL中的获益获得国内研究者的广泛认可，成为B-ALL患者一线治疗的重要选择¹²。希望贝林妥欧单抗等免疫疗法在初治B-ALL患者中有更多的尝试，让更多中国B-ALL患者获益，达到完全治愈和长期生存。
马军 教授
主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志 总编辑
原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员
原中华医学会血液学分会副主任委员
参考文献：
1.张瑞东,等. 中华儿科杂志, 2023, 61(10) : 865-868.
