背景介绍
文章原名为《在TLD广泛可用的时代，新型抗逆转录病毒药物开发面临的挑战》，作者为Cassandra Fairhead等人，文章于2024年7月11日发表在《Clinical Infectious Diseases》上。
这篇文章总结了在 TLD (替诺福韦TDF/拉米夫定3TC/多替拉韦DTG) 广泛可用的时代，新型抗逆转录病毒药物 (ART) 面临的挑战。文章指出，TLD 在疗效、安全性、价格和可及性方面表现出色，新药要想与之竞争，必须在这些方面达到或超过 TLD 的标准。简而言之，新型 ART 需要提供显著的临床益处、满足特定的治疗需求，并从一开始就定价合理，才能在市场上立足。
摘要
在低收入和中等收入国家（LMICs），超过80%的艾滋病毒感染者正在使用一线治疗方案 替诺福韦TDF/拉米夫定3TC/多替拉韦DTG（TLD）。经过艰苦的抗争，现在在100多个LMICs中，TLD 的价格已经降至每人每年 $45 以下，并且通过自愿许可进行销售。
随着 DTG 的最后一批专利将在2029年到期，仿制 TLD 很快将在全球上市。我们确定了七个关键标准，这些标准支撑了 TLD 的成功，新型抗逆转录病毒药物（ART）现在应该满足这些标准，并且还应争取达到第八个标准。
这些标准包括：更高的疗效、对抗药性的高遗传屏障、在乙型肝炎合并感染中的安全性、良好的药物相互作用特性（包括与抗结核药物的相互作用）、在 HIV-2 中的疗效、孕期安全性、长效制剂的可用性以及从一开始就能够负担得起的价格。
我们介绍了仿制 TLD 何时将在全球上市，并将其与两种新型 ART 组合的试验计划和批准时间表进行了比较：伊拉曲韦（islatravir）/多拉韦林（doravirine） 和卡博特韦（cabotegravir）/利匹韦林（rilpivirine） 。结果显示，目前这些方案和试验计划尚无法达到与 TLD 竞争所需的关键标准。
导言
在低收入和中等收入国家，超过80%的艾滋病病毒感染者使用一线治疗方案 替诺福韦TDF/拉米夫定3TC/多替拉韦DTG (TLD)。通过激烈的抗争和自愿许可，在100多个国家中，TLD的价格已经降至每人每年$45以下。随着DTG专利即将于2026年至2029年到期，仿制的TLD将很快在全球上市。
尽管艾滋病病毒的传播、进展和死亡率在不断下降，但不平等的抗逆转录病毒药物（ART）获取威胁着实现UNAIDS 2030年终结艾滋病流行的目标。世卫组织推荐使用TLD作为一线治疗方案，研究表明其疗效不亚于之前的标准治疗方案，并在怀孕期间显示出较高的安全性。
授权协议已经成功地使DTG在100多个低收入和中等收入国家进行仿制分发。目前，这些国家超过80%的艾滋病病毒感染者使用包含DTG的方案。TLD的供应链在应对地缘政治事件方面表现出色，进一步提升了获取途径。
新型ART方案需要满足TLD的成功标准，包括更高的疗效、高抗药性基因屏障、安全性、药物相互作用性和可负担性等，以在竞争中脱颖而出。目前，还没有其他方案在初治艾滋病病毒感染者中显示出优于多替拉韦DTG+2NRTI的疗效，这进一步凸显了TLD在全球抗艾治疗中的重要地位。
八个关键考虑因素
更高的疗效：新型抗逆转录病毒药物（ART）若要在仿制 TLD 的时代具有竞争力，必须证明其具有更高的疗效。目前没有任何替代方案在治疗初次感染的 HIV 患者中显示出优于 TLD 的疗效。
高遗传屏障抗药性：包含 多替拉韦DTG 的方案在治疗失败和抗药性出现方面的比率极低，这使得 TLD 在缺乏抗药性筛查的情况下依然可以安全使用。新的 ART 需要在没有抗药性检测的情况下证明其安全性。
在乙型肝炎合并感染中的安全性：TLD 中的 NRTI 成分对 HBV 有效，因此在已知合并感染和不确定 HBV 状况时均为优选方案。新型 ART 需要证明其在 HIV/HBV 合并感染中的安全性。
对 HIV-2 的疗效：TLD 对 HIV-2 有效，而多拉韦林DOR/伊拉曲韦ISL 和卡博特韦CAB/利匹韦林RPV 等新型方案在很多情况下对 HIV-2 无效。新药需要克服这些限制以扩大适用范围。
有利的药物相互作用特性：TLD 可以安全地与利福平联合使用，而多拉韦林 DOR 和卡博特韦 CAB 则存在显著的相互作用风险。新型 ART 需要在抗结核药物联合使用的情况下表现出安全性。
在怀孕期间的安全性：TLD 已被证明在怀孕期间安全，而许多新型 ART 方案的试验中排除了孕妇。因此，新的 ART 需要更多的数据支持其在怀孕期间的安全性。
可负担的价格：通过自愿许可，TLD 的价格已经降低到每人每年 $45 以下。新型 ART 需要从一开始就定价合理，以获得临床医生和政策制定者的关注。
长效制剂的可用性：虽然 TLD 的长效制剂研究显示出潜力，但尚未普及。长效制剂可以为患者提供重要的便利性优势，但需要满足前七个基准。
结论
TLD 的优异疗效、安全性、可负担性和可及性是经过数十年的 ART 研究和积极抗争才得以实现的，并且很难被超越。在 TLD 广泛使用的时代，开发和推广的新型 ART 若只是与替诺福韦TDF/拉米夫定3TC/多替拉韦DTG 相当，缺乏其他优势，且价格高昂，将不再具有竞争力。
要使新型 ART 被广泛接受，需要在疗效、安全性、价格等方面满足或超过 TLD 的标准，同时提供实质性的临床益处，填补现有治疗中的空白，并确保从一开始就定价合理。
信息来源：Challenges for novel antiretroviral development in an era of widespread TLD availability Clinical Infectious Diseases, ciae361, https://doi.org/10.1093/cid/ciae361 Published: 11 July 2024
编译：松鼠哥
